抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）

抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）
关于定义和诊断标准
审评五部十室杨焕

摘要：由乙型肝炎病毒（HBV）感染造成的疾病负担是全球、尤其是我国面临的一大难题。针对HBV治疗药物的研发领域正处于发展阶段的特点，本系列文章参考了今年最新的美国肝病协会（AASLD）、欧洲肝病协会（EASL）、亚太地区肝病协会（APASL）有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南，针对我国抗乙型肝炎病毒治疗药物临床试验设计中关注的问题和临床研究如何评价提出讨论和交流。

众所周知，活动性的慢性乙型肝炎是一种严重的进展性疾病，其发生肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞肝癌（HCC）这些长期并发症的危险性预计有15-40%，因此认为，有效的抗病毒治疗对于慢性乙型肝炎及其并发症非常关键。
但是，抗病毒治疗并不适用于所有慢性乙型肝炎病毒感染的患者。HBV感染是一种复杂的疾病，可能会自行缓解，也可能会有各种各样的临床表现形式。这种疾病的病毒学表现和临床表现的多样性，要求我们在进行相关临床研究设计、做出治疗决定和选择治疗策略之前，必须首先要对HBV感染的自然史、感染后的免疫状态和演变有一定的认知。
由于HBV感染可造成各种各样的疾病状态，伴随我们对病毒复制和发病机制的认识，需要对HBV所致的感染制定标准的定义，这也有助于对HBV感染所致疾病的分期。下面推荐使用的定义和诊断标准主要参考了AASLD、EASL、APASL有关对HBV治疗的共识、欧盟抗乙型肝炎病毒治疗药物临床评价指南和我国的慢性乙型肝炎防治指南（草案），这些定义依靠至少6个月的重复检测结果。
一、HBV感染自然史
人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。经历HBV感染的人群转归不定，主要受感染者年龄、免疫应答和环境因素的影响。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染；其免疫功能正常患者HBV感染的自然史一般可分为3个时期，即免疫耐受期、免疫活跃（清除）期、非活动或低（非）复制期。
1. 免疫耐受期：特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，血清HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml)，血清转氨酶正常或略微升高，肝脏组织学无明显异常。
2. 免疫活跃（清除）期：血清HBV DNA水平下降(HBV DNA滴度 >105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期)，血清转氨酶水平持续或间歇升高，肝脏组织学有有轻度至重度坏死性炎症等表现。
3. 非活动或低 (非) 复制期：通常表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。
在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫活跃（清除）期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期为非活动或低 (非) 复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中，部分病人又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C区或C基因启动子区变异，即HBeAg血清转换伴选择出不能产生HBeAg的HBV变异株，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。
这些HBeAg阴性的部分患者可发生进行性HBeAg阴性肝炎，有持续性或间断性坏死性炎症，有相当程度的HBV DNA复制。目前HBeAg阴性慢性乙型肝炎已与HBeAg阳性肝炎分开，被确定为一种不同的疾病，需要单独分析。这两种慢性乙型肝炎有较大的基因型差异和地理差异，在临床试验设计中，也必须要考虑到这些差异。
由上可知，HBV感染疾病的经历的3个时期的演变随获得HBV时的年龄和获得方式的不同而不同，因此也随地理区域的不同而有所不同，这对临床研究入选患者的选择有一定的意义。
二、定义
1）慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）
慢性乙型肝炎是由HBV持续感染所导致的肝脏慢性坏死性炎症病变。有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。
2）非活动性HBsAg携带者状态（Inactive HBeAg carrier state）
肝脏有持续的HBV感染，但没有进行性坏死性炎症性病变。
3）乙型肝炎缓解期（Resolved hepatitis B）
以前有HBV感染史，但没有更多的活动性病毒感染或病变的病毒学、生化学或组织学证据。
4）乙型肝炎急性加剧和发作（Acute exacerbation and flare of hepatitis B）
血清转氨酶间断性升高，大于正常值上限的10倍或大于基线值的2倍。
5）乙型肝炎再激活（Reactivation of hepatitis B）
有非活动性HBsAg携带者状态或乙型肝炎缓解期病史者又出现肝脏活动性坏死性炎症病变。
6）HBeAg转阴（HBeAg clearance）
以前HBeAg阳性者HBeAg转阴。
7）HBeAg血清转换（HBeAg seroconversion）
以前HBeAg阳性、抗HBe阴性者HBeAg转阴，检测出抗HBe，伴随血清HBV DNA下降（<105拷贝/ml）。
8）HBeAg复阳（HBeAg reversion）
以前HBeAg阴性、抗HBe阳性者又出现HBeAg。
三、诊断标准
根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学试验、肝脏组织学及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：
（一）慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B）
1） HBsAg阳性>6个月
2）血清HBV DNA水平高（>105拷贝/ml）
3） ALT/AST水平持续或间断性升高
4）肝活检显示慢性肝脏炎性损伤（坏死性炎症HAI评分≥4）
2005年11月我国的《慢性乙型肝炎防治指南》（草案）中，根据HBeAg的情况，再明确分为HBeAg阳性和HBeAg阴性慢性乙型肝炎。
1．HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV DNA阳性，HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
2．HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
(二) 乙型肝炎肝硬化
乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，二者必须同时具备，才能作出肝硬化病理诊断。
1．代偿期肝硬化一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状，ALT和AST可异常，但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征，如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。
2．失代偿期肝硬化一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现，如血清白蛋白＜35g/L，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活动度多降低 (失代偿期<60%)。
(三) 携带者
1．慢性HBV携带者：血清HBsAg和HBV DNA阳性>6个月，HBeAg或抗-HBe阳性，但1年内连续随访3次以上，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA较高者 (>105拷贝/ml)，应动员其做肝穿刺检查，以便进一步确诊和作相应治疗。
2．非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性>6个月、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值，1年内连续随访3次以上，ALT/AST水平均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell (肝炎活动指数) HAI <4或其他的半定量计分系统病变轻微。
(四) 隐匿性慢性乙型肝炎
血清HBsAg阴性，但血清和／或肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性；另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。
欧盟又称此型为乙型肝炎缓解期（Resolved hepatitis B），具体标准如下：
1）有急性或慢性乙型肝炎病史，或抗HBc阳性+/-抗HBs阳性
2） HBsAg阴性
3）测不出血清HBV DNA（使用灵敏的PCR方法可能检测出极低水平）
4） ALT正常
综上，根据患者在慢性乙型肝炎自然史中所处的特殊阶段，对疾病进行正确分期，对患者进行正确分类，这对解释临床试验结果来说至关重要。随着疗效预测因素方面的资料越来越多，应当根据病毒因素和宿主因素以及疾病分期来设计治疗方案。所以，只有明确了慢性乙型肝炎感染的定义和诊断标准，才能考虑下一步如何合理进行治疗的适应证和目标人群的选择。
以上为个人目前的点滴认识，欢迎大家参与讨论和交流。

附：参考文献（略）

抗乙型肝炎病毒治疗药物临床研究的关注问题（一）

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