关于含毒性药材中药新药研制中需关注的问题

审评一部王停韩玲金芳程龙

在中药新药研制过程中经常会遇到含有毒性药材的情况，特别是风湿、骨科、外科适应症的品种较多。毒性药材具体包括国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、中国药典2005年版一部记载的72种有毒药材（包括大毒、有毒和小毒药材）、其它法定标准中记载的有毒药材（雷公藤、昆明山海棠、秋水仙等）以及近几年新发现的毒性药材（如含马兜铃酸的细辛等）。如何保证此类品种的安全有效、质量可控，是值得关注的问题。我们在审评过程中发现，部分研发者对所含毒性药材的品种针对性研究重视程度不够，主要表现为：较少关注毒性药材的用法用量；忽略了对处方中毒性药材进行质控研究，如含乌头类生物碱药材（川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等）；对于含大毒药材的新药，未进行两种动物的长期毒性试验；提供的临床观察方案未针对处方中所含毒性药材情况，选择具有针对性的安全性指标；提供的临床研究手册中，也未详细介绍毒性药材中毒的表现、出现毒性反应的紧急治疗措施等；未针对毒性药材完善说明书的【注意事项】等相关内容。鉴于以上问题，为引起研发者对研究含毒性药材品种的重视，特撰写此文，以达到共同提高的目的。
1.关于用法用量的问题
为保证制剂的安全性，需关注制剂中所含毒性药材是生品还是制品，内服还是外用，是否超过法定标准用量等。如药典规定细辛“口服，1～3g”，雄黄“内服：每次0.15～0.3g，入丸、散用；外用：适量，涂患处”。
2.关于毒性药材的质量控制问题
主要成分明确，质控要求就相对清楚，如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿等均为含乌头类生物碱的药材，而乌头类生物碱是一类活性和毒性都较强的成分，在制剂质量控制中，可通过制定酯型生物碱的限量检查以及酯型生物碱含量测定来控制制剂的质量。主要方法有：（1）酯型生物碱的限量检查：目前最常用的为乌头碱的限量检查；（2）酯型生物碱含量测定：采用HPLC法测定乌头碱的含量，制定合理的含量范围；（3）总生物碱含量测定：对于仅含有乌头类生物碱的制剂，也可采用酸碱滴定法测定总碱含量。对于目前有些毒性药材（如生半夏、生南星等）主要成分研究尚不明确的品种，应加强研究工作，探索适宜的质控方法。
目前对含毒性药材的中药制剂质量控制的一般要求：处方中含有标明剧毒或大毒的药味，内服制剂和外用制剂用于疮面、粘膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应的毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。其中对毒性成分，应规定含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量范围。
3.关于含毒性药材制剂长期毒性试验要求问题
对于含毒性药材的新药，为充分暴露毒性反应，给临床提供更多的安全性信息,一般不应减免非啮齿类(犬)的长毒试验,即应进行啮齿类和非啮齿类两种动物的长毒试验。这里所指的毒性药材包括国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材以及近年来新发现的有较大毒性的中药材。
研究者对长毒试验的结果要进行自我分析、判断，要特别关注长毒试验中出现的毒性反应性质、中毒剂量、安全范围及毒性靶器官，并明确临床试验应注意的问题。对出现较大毒性反应的品种，应权衡利弊，综合考虑有效性和安全性的关系。
4.关于含毒性药材制剂临床方案以及临床研究手册问题
近年来，随着改剂型品种的增多，处方中含有国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、含有法定标准记载为大毒、剧毒药材的品种也日益增多，因剂型改变后制剂因素的影响对安全性有担忧，故对此类品种一般要求进行临床研究。
为保证受试者的安全，提供的临床方案应针对处方中所含毒性药材，选择具有针对性的安全性指标；提供的临床研究手册中，应详细介绍毒性药材中毒的表现、出现毒性反应的紧急治疗措施等。
5.关于含毒性药材制剂的说明书问题
关于警示语的撰写原则：若含有国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材以及中国药典规定的大毒品种，同时，日用剂量超过现行版中国药典规定者，建议列入警示语。可具体表述为“本品处方中含有毒性药材xxx”。另外，处方中含有其它认为毒性较大或有安全性担忧的药材，有必要提示医生和患者特别注意者，也可列入警示语。
处方中含有国务院卫生部列入毒剧药管理的28种中药材、中国药典2005年版规定的大毒药材以及其他有安全性担忧的药材，应该在说明书【注意事项】下给与说明。
关于说明书【不良反应】的撰写原则：（1）对于尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以"尚不明确"来表述；（2）原国家批准的质量标准【注意】项中含有的不良反应的内容和说明书所有的不良反应内容，应该继续加入；（3）由国家食品药品监督管理局正式对外公布的药物不良反应，或者得到国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心认定发布或公告者，所有同类品种药物均应该加入；（4）提供的说明书中的中不良反应内容如果有超出原药品说明书和/或质量标准相关内容或临床研究结果内容者，应该提供相应的依据。
综上：随着我们对含毒性药材中药研究和认识的不断深入，必将更大程度上加大对保证此类品种的安全有效和质量可控的要求。

关于含毒性药材中药新药研制中需关注的问题

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