头孢菌素口服制剂改注射制剂立题合理性的评价要素

蒋煜  吕东 孙涛 杨进波
审评三部审评五室

 
摘要：通过对头孢菌素口服途径改为静脉途径立题合理性相关评价要素的阐述，旨在引导申请人从临床需要的角度出发，多角度、全方位理性审视其立题合理性。

关键词：头孢菌素 改变途径 评价要素
一、概述
  改变给药途径是药物研发单位在新药上市后结合已知安全性有效性数据，在临床需要的前提下进行的剂型再研究。一方面，对于危重、不宜或不能口服，需特殊部位给药等患者，或者提高了疗效，或者降低了毒副反应，或者增强了给药便利性；另一方面，由于改变了给药方法，对于某些因口服生物利用度不好，或口服给药胃肠道不良反应等因素影响临床使用的药物，提供了一种可替代给药的选择，或者符合序贯疗法等临床治疗理念发展的需要，以及其他需要。从总体上看，在立题合理的前提下，扩大了患者以及药物本身的收益-成本比。
  对于改变给药途径立题合理性的评价，涉及到是否符合临床需要、药物理化性质是否适合制成注射途径，与原口服制剂、同类药物比较是否具有某种优势等多方面内容，是一个系统工作。药物研究单位、管理部门曾就该问题进行过广泛探讨，并已经形成了相关评价理念，为指导该类药物的研究和评价提供了有益的贡献，如张凤琴等人于第二届药品技术审评论坛上发表的“口服改注射制剂的II类新药的临床前安全与有效性的研究思路”。
  由于抗生素“药物－病原菌－患者”与之其他类药物“药物－患者”的特点，对抗生素的技术评价要素方面可能有所侧重。另外，考虑到头孢菌素是临床上应用最广泛的一种抗生素，并且已经形成了该类药物的治疗原则。基于上述考虑，本文拟针对β-内酰胺抗生素，主要是头孢菌素口服制剂改注射制剂在立题方面的技术评价要素进行初步探讨，试图结合临床治疗原则、药物理化性质，剂型特点等因素，探寻科学的技术评价规律。
  另外，对于某些3.1类或者创新的头孢菌素，直接将其制成注射途径，下述的部分原则，如：临床治疗原则、有效性评价等，也可作为借鉴。
二、口服头孢菌素背景
  从结构上看β-内酰胺抗生素主要可分为青霉素类、头孢类等典型的β-内酰胺和非典型内酰胺如青霉烯、氧头孢、碳头孢、单环内酰胺等。目前已上市三十多个注射用头孢菌素以及十九个口服头孢菌素，口服头孢菌素中8个属于第一代，如头孢氨苄、头孢羟氨苄，头孢拉定，3个属于第二代，如头孢丙烯、头孢呋辛酯，头孢替安酯，8个属于第三代，如头孢克肟、头孢泊肟酯、头孢布烯，头孢他美酯等。上述口服头孢菌素中，有三个既可口服，又可注射，分别是头孢拉定、头孢呋辛钠（头孢呋辛酯）和头孢替安钠（头孢替安酯）。另外尚有法罗培南等口服β-内酰胺抗生素。
  口服头孢菌素按照结构特点可分为两类：1、药物本身具有利于口服结构部分，如第三代头孢克肟和头孢地尼在C3位乙烯化使药物能够直接吸收；2、制成前药形式，如头孢呋辛酯，头孢替安酯、头孢泊肟酯等在碳2位羧基形成酯键前药，在给药后，药物受酯酶水解脱去羧基侧链形成活性成分。
  因此，口服头孢菌素改为注射给药途径时，按结构也可分为以下两类：1、与利于口服给药的结构特点一致；2、将口服前体药物脱去酯键侧链成为羧酸，与无机碱成盐（以钠盐为主）。
三、立题合理性的评价要素
1、临床治疗原则
  基于头孢菌素的特点和多年应用经验，临床对头孢菌素已经形成了以下的治疗原则：如口服制剂主要用于门诊患者，或者注射给药病情转变后的患者，对于门诊患者，主要属于轻、中度感染，多为社区获得性感染。注射剂型主要用于住院患者，主要属于中、重度感染，多为院内感染。由卫生部下达的抗生素临床治疗指导原则中，认为第一代口服头孢菌素主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例，第二代口服头孢菌素主要适用于敏感菌所致的轻症病例。其中头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括产青霉素酶及非产青霉素酶菌株）所致单纯性淋菌性尿道炎、宫颈炎、直肠肛门感染。第三代头部孢菌素主要用于治疗敏感菌所致的轻、中度感染，也可用于经第三代头孢菌素注射剂治疗病情已基本好转后的病例；但需注意第三代口服头孢菌素均不宜用于铜绿假单胞菌和其他非发酵菌的感染。
  从上述临床治疗的角度上看，抗生素给药途径选择的一个重要参考因素是临床病情的严重程度评估。FINE 等关于肺炎严重性评分(pneumonia severity index , PSI) 的研究表明,在危险或低危险组社区获得性肺炎病人病死率为0.1%～0.7% ,适宜于门诊口服抗生素治疗。影响肺炎预后的危险因素,包括年龄> 65 a、生活在养老机构、有基础疾病(肿瘤，心、肝、肾慢性疾病或功能不全，不稳定糖尿病)、查体所见(意识或神智改变、呼吸频率≥30 次 min - 1、收缩压< 12. 0 kPa 、体温< 35 ℃或≥40 ℃、脉搏≥125 次 min-1) 、实验室和影像学改变(动脉pH < 7. 35 、血尿素氮≥10. 5mmol L -1 、血钠< 130 mmol  L -1 、血糖> 13. 9mmol L -1 、红细胞比容< 30 %、胸腔积液) 。一般说，存在≥2 项危险因素的病人才需要住院，仅占全部病例的20 %，也就是说约80 %病人可以在门诊口服抗生素治疗。2004 年欧洲临床微生物和感染性疾病年会发布慢性阻塞性肺疾患急性加重( acute exacerbation of chronic obst ructive pul2monary disease , AECOPD) 的住院标准为：症状显著加重，出现新的体征，最初治疗无效、新的心律失常、高危合并症、寝食状况恶化、低氧血症或(和) 高碳酸血症加重、诊断存在疑问以及老年、家庭护理困难。按此标准AECOPD不需要住院的病人比例目前尚无统计资料，但日常临床印象至少在70 %～80 %。（第3 代口服头孢菌素的临床应用－何礼贤，复旦大学附属中山医院）
  从药物的角度出发，采用横向比较的方法，在一类药物中，如果某个药物本身治疗作用不高，如仅仅作为一般感染使用，不作为重症感染使用，则其改变给药途径意义不大，另外如果由口服改为注射途径后，相比改变前药物疗效应得到增强，但是改变途径后如果其抗菌效果仍不如已经上市的品种，则该品种的立题依据不足。
  因此，头孢菌素由口服制剂改为静脉途径时，应首先注意改变途径后的药物其抗菌活性是否能针对重症患者，抗菌谱是否能针对院内感染的病原菌，并且应该在同类药物中进行比较，即首先应该关注其有效性。
2、有效性
  对于普通药物，鉴于同类的口服制剂已经在国内外上市，其有效性基本有所提示，“口服改注射制剂的II类新药的临床前安全与有效性的研究思路”一文认为无需提供注射制剂的药效学试验或者文献资料。上述原则适合多数化学药物，考虑到头孢菌素自身的特点，即病原菌/患者/药物的关系，以及病原菌对药物的敏感性存在时间和空间的特点等因素。在上述一般性原则基础之上，可能需要引入一些新的要素。
  临床上病原菌存在一定差异，目前，社区获得性感染的病原菌以革兰阳性菌为主，如：肺炎链球菌，其次为革兰阴性杆菌，如：流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌，占社区获得性呼吸道感染的70%，当然近期社区获得性感染的病原菌也有向革兰阴性菌蔓延的趋势。院内获得性感染的病原菌以革兰阴性杆菌为主，有统计认为国内革兰阴性杆菌约占院内感染病原菌的70%～90%，其中有以铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和大肠埃希菌等为主，上述细菌耐药率都较高。
  其次，抗生素的抗菌谱和抗菌活性存在一定差异，如第一代头孢菌素对革兰阳性菌活性强于第二、三代，对革兰阴性菌差，第二代头孢菌素增强了对革兰阴性菌的活性，但是对绿脓杆菌无效，第三代头孢菌素对革兰阳性菌的活性弱于第一、二代，注射用途的头孢菌素对革兰阴性菌包括杆菌属、绿脓杆菌以及厌氧菌有较强作用，口服头孢菌素对铜绿假单胞菌均无作用。
  另外，某些以前药形式存在的头孢菌素，口服后生物利用度以及临床疗效，受成盐率、酯键断裂速度和程度、吸收速率等因素影响，将口服前体药物脱去酯键侧链，改为盐的形式后，很有可能改变药物在组织内的渗透力，而改变有效性。从这一角度上看，也应进行有效性试验。
3、耐药情况
  考虑到我国幅员辽阔，临床上耐药现象比较复杂，由于经济水平、用药习惯等差异，使乡镇、中小城市和大城市中的耐药情况可能存在较大差异，在研发和评价过程中可从以下几方面进行考虑：
  1）待改变途径药物的耐药情况，如果药物耐药情况严重，则改变途径意义值得考虑。
  2）受临床用药压力等因素，细菌株产生耐药的程度和速度不同，某些一代头孢菌素在目前的用药习惯下，很容易产生耐药。这种情况下，将口服途径改为注射途径后，其临床意义也值得考虑。
  耐药情况与药物的有效性直接相关。因此，基于有效性和耐药性的认识，对改变给药途径的头孢菌素，在国内申请进行临床试验时，从科学的角度上看，首先应该进行相应的有效性试验等来考察其改变途径后对细菌的敏感性，并注意药效学试验设计的科学性、临床分离株的地域和时间代表性等因素。其次，还应该进行耐药诱导试验以考察药物在目前的细菌谱，临床应用条件下产生耐药的可能性，以及产生耐药的速度和程度。
4、安全性
  文献显示，90年以前上市的第一代口服头孢菌素对肾脏毒性大，90年以后有所改进。二代头孢对肾脏损害较第一代轻，三代头孢基本无肾脏损害，但也有少数品种除外，如头孢他啶。头孢菌素与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用肾损害显著增强。
  头孢菌素可抑制肠道菌群产生维生素K，具有潜在的致出血作用。3位侧链含甲硫四氮唑基团的头孢菌素，如头孢哌酮等，可杀灭多种肠内产维生素K的菌群，导致凝血功能障碍而出血。
  由于二、三、四代头孢菌素抗菌谱广，可抑制肠道菌群，可能引起菌群失调导致二重感染，如伪膜性肠炎、真菌感染等。另外虽然β- 内酰胺类抗生素的肝脏毒性比较轻，但是在大剂量使用时仍有导致AL T、AST、胆红素增高的可能性。另外，还有导致双硫仑样反应等多种不良反应。
  从安全性的角度，一般主要从下述三个方面考虑改变给药途径的合理性：
  1）从头孢菌素整体来看，目前有较多的同类、甚至同代产品可以替代。因此，首先应该将未改变给药途径前的药物与同类其它药物进行比较，如果与其他药物安全性比较，该药物本身存在较严重的不良反应，或者不良反应频率高，改变给药途径后仍存在上述不良反应，则其合理性值得考虑。
  2）改变给药途径后，与改变给药途径前相比，原有的不良反应是否得到降低，或者至少是维持原有水平，如果增加了安全性方面的担忧，则不可取。
  3）改变给药途径后，与改变给药途径前相比，是否产生新的不良反应，以及这种新的不良反应的严重程度。
  另外，头孢菌素口服剂型的口服吸收率较低，从总体上说不及喹诺酮类和大环内酯类，如三代头孢菌素中不少品种口服生物利用度低，因此被制成酯化物的前体药物，在肠道细胞被非特异性酯酶水解释放出母体化合物而发挥抗菌活性。这些生物利用度不好的头孢菌素，将其制成注射途径后，如果不改变给药剂量，很有可能由于药物血浆浓度升高而产生新的不良反应。
5、PK/PD特征
  目前，国外医药研发先进国家在对抗生素评价时，PK/PD理论起到了越来越重要的作用。根据现有理论，多数β-内酰胺类、大环内酯类、氨曲南、林可霉素等属于时间依赖性且PAE（抗生素后效应）较短的药物，该类药物存在以下几个特征：
  • 抗菌效果主要决定于细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间，与峰浓度关系小。
  • 杀菌率在低倍MIC时已达饱和（4～5MIC）。
  • 主要评价参数是T>MIC：细菌暴露于MIC以上药物浓度的时间。
  • 临床上通常取血清浓度超过MIC时间的40～50％为给药间隔。
  从上述特点可以看出，头孢菌素的药效与血清药物浓度超过MIC的时间相关，当浓度超过4～5MIC时，继续增加血清药物浓度没有意义。药物口服后，首先存在一个TMIC时间段。与口服途径相比，药物静脉注射后，减少了吸收过程，直接达到峰浓度，即取消了TMIC的时间。上述特性与药物的吸收速度、吸收程度、分布、代谢特征、半衰期，以及MIC等参数密切相关。因此，在考察上述参数之外，还必须考察药物在改变给药途径后，其T>MIC的时间，并与改变途径前进行比较。
  另外，对于某些以前药形式存在的头孢菌素，改为盐后，很有可能改变药物在组织内的渗透力，从而改变体内分布特性，如果因此而改变在靶组织的浓度，也可能改变上述PK/PD特征。
6、药物理化性质以及剂型特征
原料药
  一般而言，药物的理化性质，如：溶解性、PKa，酸碱度等，可以决定其给药途径。某些难溶型药物，一般不制成溶液型制剂，或者必需经过某种处理或保护后方可制成溶液型注射制剂。由于药物在固态形式下的稳定性要好于液态形式，因此某些稳定性不好的药物，也不适于制成溶液型注射制剂。
  注射途径的药物，其原料药对某些项目，如：有关物质、重金属、炽灼残渣、含量限度等，质量要求均较口服途径有所提高。对于无菌分装制剂的原料药，还需考察细菌内毒素和无菌。从目前要求而言，口服制剂对溶液澄清度与颜色、聚合物等项目的要求相对较低，而制成注射途径后，基于安全性方面考虑（如过敏）则应进行研究。
制剂
  在设计处方与工艺时，应考虑是否需要特殊的辅料以及灭菌工艺等。另外，如果头孢菌素在水中溶解度不好，需要加入碳酸钠等助溶剂，在制成冻干粉针时，还应注意药物与助溶剂混合过程中，由于局部pH影响，可能发生降解反应，在制成无菌分装产品时，则应注意药物溶解时也有可能发生降解反应。
  对制剂的质量要求同样较口服途径有所提高（注意是否有新杂质产生，聚合物）等。
四、结语
  通过上述论述，可以看出，在评价口服头孢菌素改为注射途径时，应该从临床治疗原则、有效性、耐药性、安全性、PK/PD，药物以及剂型特征等多个方面进行考察，方可全面评价其立题的合理性。一般而言，在已经有大量同类，甚至同代注射用头孢菌素可替代的前提下，受口服头孢菌素本身抗菌谱和抗菌活性影响，将原口服途径的头孢菌素改为注射途径，需要更为充分的研究和文献数据。申请人在开发此类新剂型的时候，也需要从多角度、全方位地审视其立题的合理性，并在充分研究的基础上，慎重的开发此类制剂。