治疗双相障碍的药物临床试验设计考虑要点

      双相障碍（Bipolar disorder，BP）也称双相情感障碍，一般是指既有躁狂或轻躁狂发作，又有抑郁发作的一类心境障碍。双相障碍一般呈发作性病程，（轻）躁狂和抑郁常反复循环或交替出现，也可以混合方式存在，并对患者的日常生活及社会功能等产生不良影响^[1]。因其临床症状复杂，具有高复发率、高自杀率、低诊断率、低治疗率的特点，一直受到精神卫生工作者的高度关注。
      本文在借鉴国内外相关指导原则基础上，结合双相障碍疾病特点，概述了研发治疗双相障碍的新药进行临床试验的基本设计要求，以及针对申请治疗特定适应证的关键性试验设计要求和特殊人群研究等相关考虑要点。以期为药品注册申请人和临床研究者开展治疗双相障碍的新药临床试验提供参考。
1  临床试验基本设计要求
1.1  设计类型
      通常，应采用随机、双盲、平行对照的研究设计。可以设定阳性药物和安慰剂作为对照来评价药物疗效。
      在临床试验中，安慰剂对照对疗效确证和安全性的评价均有无可替代的作用，但是针对该领域药物的研究，在试验中采用安慰剂作为长期治疗可能存在伦理学问题，所以，在考虑试验设计方案时，必须权衡利弊，寻求最佳设计方案。
      推荐创新药的临床试验采用安慰剂和阳性药物三臂试验设计。通过这种方法既可以证实新药的疗效，又可以评价其相关的获益/风险，获得可靠而全面的结论。
      阳性对照通常指以公认有效的药物或方法作为对照。一般选用获得用于治疗目标适应证的上市药（推荐选用目前公认的安全有效药物，且最好选用原研药厂生产的药物）。试验药与阳性对照药物之间的比较需要在相同条件下进行，阳性对照药物使用的剂量、给药方案必须是该药最佳剂量和最佳方案（以上市说明书为准），否则会导致错误的结论。
      当试验方案中只设定阳性药物作为对照组时，需要充分考虑检验灵敏度的问题。
      根据试验目的，阳性对照试验一般分为优效性试验、非劣效性试验和等效性试验。在进行非劣效或等效性试验时，如所选阳性对照药本身实际无效，则尽管试验结果表明试验药物与阳性对照药二者非劣效或等效，但此结果并不足以说明试验药物有效。所以，为保证试验设计的灵敏度，需要增加一个安慰剂对照以明确试验药物是否有效^[2]。
      如果能证明试验药物优效于一种已被充分确认的阳性对照药时，则可以采用试验药物与阳性药比较的两组对照试验设计。
      应尽可能采用双盲设计以避免人为的偏倚。如确实无法做到双盲，应有合理的解释，并有减少人为偏倚的措施。
1.2  研究人群和患者的选择
      尽管DSM-Ⅳ、ICD－10和CCMD-3均为目前临床常用的诊断工具，但注册临床试验时应采用国际公认的疾病分类系统对双相障碍患者进行诊断及分类，首选DSM-Ⅳ诊断标准（由于DSM-Ⅴ正处于修订中，建议随时更新诊断标准）。
      对于双相障碍的诊断和治疗，全面的病史收集尤为重要，特别是与（轻）躁狂和抑郁发作病程和临床特点有关的资料（包括临床症状学特征、病程特征，以及既往的治疗效果等），并应详细记录。
      量化工具（诊断用和症状评估用）是精神疾病临床评估的重要辅助手段。其中，诊断量表用于辅助疾病诊断；症状量表可作为疾病的一般资料，评估有无靶症状及其严重程度，定期随访评定可作为病情变化的监测指标及反映疗效的指标。
      另外，在入选标准中应规定所使用症状量表的划界分数。这对于阅读研究报告的人清楚理解入选标准是必不可少的。
      针对特定适应证的研究人群和患者的选择，将在下面特定适应证试验设计要求中分别说明。
1.3  样本量
      样本量需要按照所采用的设计类型根据统计学原理进行计算。不同的设计类型计算样本量的方法也不同。
      在研究方案中应对样本量的计算方法予以说明，最好根据有效者例数进行估计。
1.4  筛选和导入期
      应详细记录既往用药情况和其他合并药物。在使用试验药物前必须经过清洗期，停用原来所服用的药物，以避免既往用药影响试验结果。
      为避免给患者带来不必要的风险，在停药过程中，应定期随访，严格执行停药规则，并准备相关的抢救药物。
1.5  合并用药或辅助治疗
      当合并使用可能影响治疗结果的药物时，应该详细记录，并评估其对疗效的影响。
      标准化心理治疗、心理教育、社会支持或心理咨询可以作为辅助治疗，操作应规范并记录，在结果分析时应予以解释说明。要仔细评估这些治疗对整体疗效可能带来的影响。
1.6  统计学
      临床试验的统计分析首选要考虑的是统计分析集，分析集应当在试验方案的统计部分加以明确说明。
      在优效性试验、等效性试验或非劣效试验中，全分析集和符合方案集的作用是不同的。在优效性试验中为了避免由于符合方案集对疗效的偏大估计，一般以全分析集作为主要的分析集。在验证性试验中，应同时作全分析集和符合方案集分析，并对它们的差异进行讨论和解释。当全分析集和符合方案集得出基本相同的结论时，说明试验结果可靠。但是，如果符合方案集从全分析集中排除较多的病例时，则对试验的总有效性产生影响^[3]。
      应注意对疗效低估或高估的风险。在试验方案中预先设计出针对于脱落值或缺失值的处理方案。应详细记录脱落病例以及脱落的原因、脱落的时间信息，另外，应当记录经过筛选但是未纳入研究的患者信息。
      更多内容请参考《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》^[4]。
1.7  依从性
      应特别注意患者对治疗依从性问题，建议进行依从性监控，可以通过药物计数、访视、药代动力学方法对依从性进行监测，并对使用违反试验规定的精神药物进行筛查。并在临床试验报告里对依从性进行统计学分析。
2  针对申请治疗特定适应证的关键性试验设计要求
2.1  治疗急性躁狂发作
      在评价治疗躁狂疗效的短期试验中，首选仅有一次躁狂发作的患者。
      在开始试验前，患者最好停用治疗躁狂药物。理想状态下，要求患者到基线时，已经持续一段时间停止使用锂盐或其他心境稳定剂，以避免出现反跳现象。并且，需要排除对锂盐耐药的患者（接受锂盐治疗时出现急性躁狂发作），否则会违反研究的要求。
      在开始治疗时，患者的基线症状最好保持相对稳定。通常通过安慰剂清洗期来排除安慰剂效应者可能影响结果的全面性。因此，当剔除安慰剂效应者时，需要给予合理的解释。
      要评价药物治疗急性躁狂发作的疗效，推荐进行为期3-4周三臂对照研究。当药物起效时，有必要设定多次评估。另外，在本次发作中虽应用的药物已起效，但仍需要继续使用药物维持疗效，推荐通过为期12周研究来证明急性期产生的疗效能够持续控制躁狂发作。在这个阶段，使用安慰剂作对照很困难。因此，可选择一种阳性对照药物，在选择阳性对照药物时，需考虑检验灵敏度的问题。所以，一个合理的试验设计包括为期3周试验药物与安慰剂和阳性药物对照研究，随后进行为期9周的研究药物与阳性对照药两组对照研究。在研究中至少设计两个评估时间点，一个设在3周，比较阳性对照药和研究药物与安慰剂的治疗结果，另一个设在12周，比较阳性对照药和研究药物的治疗结果。应依据试验药物来选择对照药物，并说明选择的合理性。
      在躁狂发作治疗中，除了单药治疗，有时采用联合治疗。比如：经常采用抗精神病药物与心境稳定剂联合治疗，或者在治疗的开始阶段使用一种药物，而后再合并另一种药物治疗。因此，对于新药，除了需要进行上面所提到的单药治疗研究以外，还需要在临床条件下对新药与已上市批准用于躁狂发作的药物联合治疗的有效性和安全性进行为期6-12周研究，比如：新药单药治疗，已上市药物单药治疗，以及两者联合治疗。
      注意，在开展联合治疗之前应首先完成相关药物间相互作用研究。
      应当对临床试验中发生躁狂转相为抑郁相的病例进行相关研究。转相（比如：症状改变）的标准需要在研究方案中预先定义。
      针对特定的适应证（比如：伴有精神病性症状）需进行另外的研究。
      更多内容请参考《治疗和预防双相障碍的药物临床试验指导原则》^[5]。
2.2  双相障碍抑郁发作
      入选人群应当依据常用的诊断标准，如DSM Ⅳ，诊断为双相Ⅰ型/Ⅱ型障碍，目前为重性抑郁发作的患者。
      双相Ⅰ型抑郁和双相Ⅱ型抑郁患者均可以被纳入研究。如果具有可行性，在试验方案中可以进行进一步的亚群分析。
      特别注意，有明显自杀倾向者一般不宜纳入临床试验。
      申请注册此适应证，必须通过短期试验证明药物治疗抑郁发作急性期的疗效，同时通过长期试验证明急性期疗效能够持续控制抑郁发作。
      根据所申请注册适应证，研究药物可以用于单药治疗或联合治疗。
      对于申请单药治疗的适应证，当患者符合入选标准并开始进行试验时，应已经持续一段时间停止使用锂盐或其他心境稳定剂，以避免出现反跳现象。并且，需要排除对锂盐耐药的患者（接受锂盐治疗时出现急性躁狂发作），否则会违反研究的要求。
      双相抑郁急性期治疗研究时间设定为6-8周。推荐采用包括安慰剂对照和阳性药物对照在内的三臂试验设计。并在研究方案中说明阳性对照药物的选择的合理性。
      关于药物对双相抑郁急性期疗效的持续作用的研究，同单相抑郁的要求一样，建议治疗时间设定为6个月。试验药物应考虑设置多个剂量，以研究药物长期治疗的合理剂量。最好采用随机撤药试验设计，以研究预防复燃的作用。不建议进行安慰剂对照扩展试验，因为存在风险，结果也不明确。
      联合治疗时，短期试验推荐采用为期4-6周的标准平行设计，患者在接受开放标签的标准药物基础上，再随机接受试验药物或安慰剂。为评估试验药物的临床价值，建议应用已获批准用于双相抑郁增效治疗的药物作为阳性对照，进行三臂试验。
      在长期试验中，可采用随机撤药试验设计，把对新药与已上市治疗双相抑郁的药物联合治疗的有效者重新随机分组，接受下列3种治疗：联合治疗、已上市治疗双相抑郁的药物单药治疗和新药的单药治疗（如适合）。另一种选择是进行加药治疗平行设计的试验，其中，患者在接受疗效确切的双相抑郁治疗药物基础上随机接受试验药物或安慰剂治疗。
      注意，在开展联合治疗之前应首先完成相关药物的相互作用研究。
      抑郁转相为轻躁狂或躁狂被认为是一个重要的安全因素。在研究方案中需要预先定义转躁的标准，以便于不仅仅是当典型的躁狂发作才考虑为转躁。转相的发生率需要与对照药物进行对比，包括安慰剂。
      更多内容请参考《治疗抑郁症的药物临床试验指导原则》^[6]。
2.3  预防复发
      研究人群应包括症状完全缓解的双相Ⅰ型障碍患者。为了证明药物预防复发的作用，推荐在研究中仅纳入具有高复发率的双相障碍患者。
      为便于当研究中出现（轻）躁狂/抑郁症状时，可以将疾病复发与复燃相鉴别，要求入选患者在研究开始前的一段持续时间内应处于无（轻）躁狂/抑郁症状的稳定期。
      为验证药物长期治疗有预防复发的疗效，需要通过至少持续一年的长期研究。注意：研究持续时间需要足够长以能够证明药物预防复发的作用。
      长期试验中设定安慰剂对照和/或合理的对照药，比如：锂盐。需要明确说明对照药选择的合理性，并且仔细考虑其可能带来的风险。
3  特殊人群
3.1  老年患者
      双相障碍在老年人群中并不典型。因此，不需要专门针对老年患者进行治疗躁狂发作或预防双相障碍复发的适应证的研究。但是需要提供药物用于老年人的有效安全剂量和安全性方面的信息。
      一般用于评价老年患者的数据来源于包含老年患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，或者是来自针对老年人群进行的研究。所有的临床资料都必须观察是否存在与年龄相关的差异，如不良反应发生率、疗效和剂量-效应。如果这些一般观察分析显示有重要的差异性，或者已有的年龄相关的药效学差异资料太少，不能满足用于评估老年患者的量效关系的要求，那就需要进行相关研究^[3]。
3.2  儿童和青少年  
      儿童及青少年双相障碍临床表现与成人相似，但存在一些与年龄相关的症状特点，如很少主动叙述其情绪体验，精神症状更多地表现为行为障碍。有些患者则更多的表现为躯体不适。儿童及青少年双相障碍较成人有更高的双相障碍阳性家族史，早年即可表现较明显的环形情绪波动，发病与环境因素较少联系，躁狂相和抑郁相的转换也比成人频繁。
      双相障碍主要发病于成年早期。一般而言，双相障碍的发病年龄早于抑郁障碍。调查资料显示，双相Ⅰ型障碍的平均发病年龄为18岁，而双相Ⅱ型障碍稍晚，平均约为21.7岁。大多数患者初发年龄在20～30岁之间，少数患者更早或更晚发病。也有人提出，发病的高峰年龄在15～19岁^[1]。
      因此，不需要对儿童进行专门的研究，但青少年用药的有效性和安全性的评价值得高度关注。
      青少年双相障碍患者应符合DSM-IV双相障碍诊断标准。由于青少年患者易存在误诊问题，故应由临床专家对患儿进行全面检查，对病情、体质、其他器官及系统功能状况、心理状况认真评估。一般只有符合双相障碍的所有诊断标准并且排除其他精神障碍或躯体疾病之后，才能做出双相障碍的诊断。
      青少年临床研究年龄分布应能代表目标患者人群。如果研究中既包括儿童又包括青少年，建议按照年龄或性发育阶段将患者分层，并采用不同的疗效终点。
      因研发的药物可能对儿童及青少年的生理以及认知能力的生长发育造成影响，儿科患者中的出现不良事件资料可能不同于成人。在不良事件报告中应采用与年龄相符的实验室正常值以及临床评价方法。另外，除了生长成熟的后期，生长发育的动态过程可能不能敏锐地表现一个不良事件。在确定药物对骨骼、行为、认知、性功能和免疫系统的成熟与发育的可能作用时，必须进行长期研究和监督(患者长期接受治疗或者接受治疗后的一段时间内)。
      一般情况下，在药物获准上市时儿科数据是有限的。因此，上市后监督和/或长期随访研究尤其重要，其能为儿科人群中的各个亚组提供安全性和/或疗效信息^[3]。
参考文献：
^[1]  中华医学会，沈其杰主编，双相障碍防治指南.北京大学医学出版社，2007；1-66.
^[2]  邓伟，贺佳主编，临床试验设计与统计分析.人民卫生出版社，2012；56-57.
^[3]  ICH: E7、E9、E11
^[4]  SFDA/CDE：化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则；2007年8月23日颁布；http://www.cde.org.cn
^[5]  Committee for Proprietary Medicinal Products.Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment and prevention of bipolar disorder.[PDF/OL] London. European Medicines Agency.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/a3c1d4a104ccdc26c6b00ac8e42d7670.doc
^[6]  Committee for Medicinal Products for Human Use.draft Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of depression.[PDF/OL] London. European Medicines Agency,2012.
https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/530d3247eb6e59942222bfc4701b59f1.doc