包含非强制性建议

他克莫司生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

1. 研究类型：空腹

试验设计：单次给药，4向，全重复交叉体内试验

给药剂量：5 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：申请者可考虑采用参比制剂校正的平均生物等效性方法。

2. 研究类型：餐后

试验设计：单次给药，4向，全重复交叉体内试验

给药剂量：5 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。

待测分析物（在适当的生物体液中）：全血中的他克莫司

生物等效性评价依据（90% CI）：他克莫司

体内试验的豁免要求：0.5 mg和1 mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为5 mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

说明：FDA已经得出结论，他克莫司是一种窄治疗窗(药物，基于以下证据:

•他克莫司发挥治疗与产生毒性的全血浓度之间的范围窄;

•他克莫司的一些毒性反应严重和/或不可逆转;

•他克莫司的亚治疗浓度可能导致与移植排斥相关的发病率/死亡率;

•他克莫司需要个体化剂量调整，以使最大化疗效和最小化剂量相关的严重毒性之间达到良好平衡; 常规采用治疗药物监测来辅助他克莫司剂量调整;

•他克莫司在受试者个体间存在低到中度的差异性。

本试验应采用全重复交叉试验设计，以达到以下目的：

•校正各参比制剂的生物等效性限度

•比较受试和参比制剂的个体内变异。

有关用于治疗指数狭窄药物的使用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）方法的统计学分析方法的详细资料，请参考华法林钠的指南草案。