口服缓释制剂研发中需要关注的几个问题

                                      审评三部 张哲峰

摘要：本文就口服缓释制剂的技术审评中立题依据、处方工艺、质量控制、临床试验等方面的几个问题进行讨论，以期引起相应关注。
关键词：口服缓释制剂 处方工艺 质量控制 临床试验

    口服缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物的口服制剂，其中的主药按适当的速度缓慢释放并被吸收。具有减少服用次数，从而方便使用；避免血药浓度频繁出现“峰谷现象”，有利于降低超过治疗血药浓度范围导致的毒副作用，又能较长时间保持在有效浓度范围（治疗窗）之内以维持疗效的优势。在降低毒副作用，减少用药次数，延长治疗作用持续时间，改善用药的依从性等方面优于普通制剂。但这类制剂的研发不同于普通制剂，为了既能获得可靠的治疗效果，又不致引起突然释放所带来的毒副作用的危险性，须在产品的设计、研究、试制、生产等环节避免主药突释或产品质量的均一性和制备工艺的重现性不佳带来的安全性隐患，对某些问题的忽视往往会给研发工作的进行带来困惑，甚至给临床试验或上市后的临床应用带来安全性风险。本文简要讨论其中几个值得关注的问题，以期引起大家的重视。
一、立题依据
    并非所有药物都适合制成缓释制剂，其立题应依据临床需要、药物的理化性质、胃肠道生理状态对药物吸收影响、药物药效学和药代动力学特征等进行系统考虑。临床需要系指开发缓释制剂应有临床基础，从生理学、药物药效学和药物药代动力学等方面进行系统考虑。在临床治疗学方面，毒性大、治疗窗窄、血药浓度与药效没有相关性的药物不宜制成缓释制剂；一般情况下，缓释制剂的临床适应症与普通制剂并不完全相同，如阿奇霉素、环丙沙星等的缓释制剂的临床适应症较其普通制剂进行了较大限制；如果缓释制剂的规格或用量明显超过普通制剂，尚需考虑其安全性是否得到药理毒理学的充分支持；某些浓度依赖型抗生素，其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不适宜制成缓释制剂，否则反而可能诱导细菌耐用性的产生；在药物理化性质和生物学性质方面，溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限的药物制成口服缓释制剂应特别慎重，必需充分考虑制成缓释制剂后对溶出、吸收、蓄积效应等的改变或影响。近年来，缓释制剂技术的发展很快，以往对口服缓释制剂药物选择的一些“限制”已有所突破，如首过作用强的药物也有一些被开发为缓释制剂（如普萘洛尔、美多洛尔和普罗帕酮等），一些半衰期过长或很短的药物、某些抗生素以及一些成瘾性药物等也在不断地开发为缓释制剂，但这也并不是说可以不加选择地随意开发缓释制剂。对上述类别的药物，尤其是在国内外首家研制此类制剂时，应在立题前，充分调研有关文献资料甚至进行试验研究、分析类比已上市同类药物制剂的具体情况以掌握足够的相关信息，掌握充分的立题依据。比如，在缓释制剂的设计中，药物的水溶性、油水分配系数、化学稳定性以及蛋白结合率等理化性质和生物学性质对缓释制剂释药行为的控制会产生明显影响，须做充分的考虑和研究；此外生理因素对缓释制剂的设计也产生着重要影响，对其给药部位、胃肠蠕动、首过效应、血流供应、病人疾病状态、药物作用的靶器官等生理因素也需充分考虑。
二、处方工艺的研究
    处方工艺的研究是口服缓释制剂研发的物质基础，也是其关键之处，制备工艺可采用多种成熟的制剂技术，比如常用的骨架缓控释技术、膜渗透泵技术、胃内滞留技术和包衣缓释技术等。具体情况需要根据主药化合物的理化性质、生物学性质以及选择的剂型等因素确定，需要注意的是选择制备工艺时尚需考虑到将来工业化生产的可行性，比如为避开专利保护，采用的技术难以规模化生产，尤其对于规格高于普通制剂最高单次用量的品种，将来工业化生产时可能会因产品批间重现性和批内均一性不能有效保障而造成个别产品主药含量过高或产生突释等而带来安全性隐患；同时采用的制剂技术与产品剂型不协调也会成为研发工作中的困惑，如采用微丸的粉末层积包衣技术制备缓释颗粒剂，则会存在遵从颗粒剂还是微丸剂技术要求的困惑。
    释放度考查是口服缓释制剂研发的重点内容，也是处方工艺筛选的重要指标。通常主要以达到预期的体外释放行为作为临床前处方工艺筛选的目标，体外释放行为与采用的释放度测定条件（方法、介质、转速等）密切相关，在不同的释放度测定条件下，产品可能呈现不同的体外释放行为。考查在研制剂是否具有预期的缓释效果，或是否与上市产品具有相同释放行为，需要考查不同释放条件（装置、释放介质、转速等）下的释放行为，其中考查不同pH值（模拟胃肠道的生理环境，如pH1.2的盐酸溶液、pH4.5、6.8的缓冲液）条件下释放行为对于了解制剂对口服后遇到的生理环境的敏感性和不同处方在不同释放介质中释放行为的差别具有重要意义，需要综合考虑得到的试验结果，总体把握其释药特征。一般情况下，释放行为的研究包括考察不同条件下的释放特性、释药模型的拟合以及产品批间重现性及批内均一性。
    动物药代动力学研究对于处方工艺的选择具有重要意义，其主要目的在于验证在研制剂进入机体后是否存在突释的可能性，对于规格高于普通制剂最高单次用量的缓释制剂尤为重要。对照药物的选择和使用对于试验结果的判定非常重要，比如，某缓释制剂犬药代动力学比较试验采用与普通常释制剂进行比较研究，给药量相同，均为普通制剂最高用量的2倍，试验结果虽初步提示该品具有一定缓释特征，峰浓度有一定程度的降低，但：（1）由于给药剂量为常释制剂单次最大给药剂量的2倍，动物试验中的Cmax虽有所降低，但是否仍高于普通口服制剂单次最大用量时的Cmax，没有与普通制剂最大给药剂量对比，缺乏此方面试验数据支持；（2）尽管该品在国外已有上市，并未与国外上市相同规格制剂进行动物药代方面的比较研究，进入机体后血药浓度是否会明显高于已上市产品，且该品制备制备工艺、释药机理与国外上市产品差异较大，难以桥接国外产品相关信息评估本品的安全性。在此情况下该品进入临床研究阶段仍存在安全性风险。
    另一方面，规格远超过普通制剂最大用量时，建议依据动物与人体的血容量比值，根据动物药代的试验结果估算临床中的Cmax，并提供与该品毒性或不良事件相关的血药浓度的相关资料；如果国外已有同类品种上市，尚需考虑国人与外国人对本品剂量的耐受性是否相同，提供此方面的依据及分析，为评估该品规格合理性以及进入临床研究阶段的安全性提供依据。
    需要说明的是，临床研究前确定的处方工艺往往是一个阶段性的研究结果，体内试验结果才是处方工艺的最终验证指标。有时根据临床试验结果的提示，处方工艺需做适当调整才能切中设计目标，这是符合科学规律的。体外释放度测定条件与制剂在胃肠道中的释药环境存在差异，释放度测定结果并不能完全反映制剂在体内的释药情况。体外释放行为符合某些指标时，其体内行为可能还达不到设计要求，甚至相差甚远。由于制剂最终需要应用于临床，故产品的体内行为是否符合设计要求，是衡量产品质量、处方工艺合理性，甚至释放度检测方法合理性的最终标准。从这一方面讲，在处方工艺研究工作中通过必要的动物药代动力学试验初步考察制剂的体内行为可以在较大程度上化解上述风险。
三、质量控制 
    释放度检查是口服缓释制剂的重要质控指标，也是有效控制产品质量，验证批内与批间产品质量是否一致，确定产品是否可以放行以及产品在效期内质量是否符合要求的重要指标。释放度是产品释放特征的呈现，理想的释放度测定方法应能反映该产品的这一内在性质，故检测方法的建立不可孤立进行，需要结合处方工艺的筛选研究甚至临床试验，综合各方面因素，确立产品的释放度检测方法。比如，通过考察不同处方在不同释放条件下释药行为的差异来验证所建立方法的区分能力；通过考察释放介质的pH、转速、体积等的变化对释放行为的影响来验证所建立的方法的敏感性。建立的释放度检查方法应具有一定的区分能力，能够区分由于生产中关键参数改变（如关键辅料及其用量的改变、包衣膜厚度、释药小孔孔径等）而可能显著影响体内释放特征的不同产品。释放条件过于剧烈，则可能无法区分因处方或工艺不同产生的释放行为的变化，检测方法又不能过于敏感，以致于微小的变化均被视为不同。在广泛考查产品特性和检测方法对比分析的基础上，确定适宜的检测方法和合理的质控限度。按照相关指导原则，通常质量标准中释放度检查需至少设置3个时间点。
    一般而言，第一点的取样时间为0.5－2小时，用于考察药物是否有突释；第二点的累计释放量约为50％左右，用于考察释药特性及药物是否平稳释放；最后取样点的累计释放量至少达80％或释放达到平台期，用于考察药物释放是否基本完全。根据具体制剂不同的释药时间和释药特性，可考虑适当增加释药测定点，以保证对产品的释药特性有比较全面的控制和反映。某缓释制剂规格为普通制剂最高用量的2倍，释放度采用两点控制，限度为30min时35-70%，3hr时不低于80%，即在30min时释放量就可能超出普通制剂的最高用量，显然不能有效控制产品质量。
    需要说明的是，临床前确定的释放度检测方法只是一个初步的质控指标，方法可靠性和限度合理性的评判，还需要结合体内研究数据进行综合分析。理想的释放度测定方法应可以在一定程度上预测产品的体内行为，才能更好地控制产品的内在质量。申请人要充分利用临床试验的机会，进行测定方法体内外相关性的研究，选择适宜的检测方法和合理的质控限度，不断完善释放度测定方法。目前的申报资料中往往忽视这方面的研究，未能充分把握进一步优化检测方法的时机。另一方面，产品在不断放大生产的过程中，可能需对处方组成、生产过程以及仪器设备等进行适当的调整，产品的释放行为可能有一定变化，如果这种变化影响到体内释放行为，则还应通过体内生物等效性试验对这种变化予以确认。
    pH值有时会影响某些控制药物释放的关键辅料的特性，进而会对产品释药特征产生较明显的影响，此时，需要在充分研究的基础上制订pH值的限度要求，同释放度检查等项目一道控制产品释药特征。
    有关物质是涉及产品安全性的重要指标，研发缓释制剂时产品规格或单次服用量有可能会有所增加，需要根据主药总摄入量的变化，调整有关物质限度要求。如，某品种由普通口服制剂开发为缓释制剂时，规格为普通制剂的4倍，摄入量为成人单次用量的2倍，而申请人忽视了这些变化引发的杂质摄入量的变化而带来的安全性影响，杂质控制与普通制剂相同，因此，在临床试验和将来的临床应用中存在一定安全性风险。
四、临床试验
    对于规格或单次用量超过普通制剂最高用量的缓释制剂，在释药机理与上市产品不同，杂质限度缺乏充分验证，缺少足够的药学研究和药理毒理研究支持的情况下，在临床试验中有必要进行剂量探讨、耐受性等研究，以确保临床试验的安全性，并为确定本品规格和用法用量提供依据。