FDA人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（三）

按语：
      美国FDA于1999年5月发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics），继而于3年后再次发布了人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答（Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics--Questions and Answers），该指导原则代表了FDA关于人用药品和生物制品包装用容器密封系统的现行观点，对于我国药品注册申请者和药品监管当局都具有很高的借鉴意义。EMEA直接接触塑料包装材料指导原则的中文版已经于2011年4月在药审中心网站上以电子刊物发表。此次将FDA 的相关指导原则翻译成中文，供业界参考研究。
      本文在翻译过程中得到了百特（中国）投资有限公司的金天明女士和龚明涛博士的大力支持，在此表示诚挚谢意。尽管译稿经过笔者认真校核，但是由于水平有限，文中错误再所难免，恳请批评指正。
      限于电子刊物的篇幅，将该指导原则将分为四篇连续刊出，前三篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则，最后一篇为人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则--问与答，本文为第三篇。
Ⅳ.批准后的包装变更
      对于已批准的申请（NDA，ANDA或BLA），如果容器密封系统发生变更，或者容器密封系统的组件发生变更，或者组件的组成材料发生变更，又或者涉及上述内容的操作发生变更，均须在申请中进行报告。对于NDA或ANDA，具体的资料要求请见21CFR 314.70（对已批准申请的补充申请和其他变更），对于BLA，请见21CFR 601.12（对已批准申请的变更）。提交的材料应包括本指导原则Ⅲ.B和Ⅲ.C节中描述和讨论的内容。监管当局打算将来提供更多的关于容器密封系统批准后变更的指导原则。
Ⅴ.第Ⅲ类DMF
A．总体说明
      提供包装组件信息的首要责任在于NDA，ANDA或BLA的申请者，或IND的赞助者。这些信息可能由包装组件或组成材料的生产商提供给申请者，可能直接被置于申报资料之中。任何包材生产商不愿意与申请者或赞助者共享的信息（例如被视为保密资料的信息）可能被放置于第Ⅲ类DMF中，通过包材生产商提供给申请者的授权信才可以引用DMF中的信息，并作为申报资料的一部分。授权信件须指定获授权的公司，组成成分或材料的描述和文件中这些信息和/或数据所在的页码和/或递交的日期。文件中最后一项包含多组件的信息，或许有好几卷，尤为重要。
      第Ⅲ类DMF中的信息不局限于一些特定数据，其持有者也可以根据需要或多或少地加入一些其他的信息。另外，监管当局没有要求包装组件的生产商必须拥有第Ⅲ类DMF。当然，如果没有DMF，监管机构将没有办法审核特定信息，除非在申报资料中一并递交这些信息。
      监管机构一般只审核与申请（IND，NDA，ANDA或BLA）有关的DMF。如果申报资料和DMF 中的相关信息不足以支持申请获得批准，或者不足以支持IND的安全性时，那么监管机构可能视具体情况要求申请者和/或DMF持有者提供更多的信息。
      当DMF发生变更时，DMF持有者必须通知该DMF所支持的每一个申请的持有者（21CFR 314.420（c））。必须确保在DMF变更获得批准前将通知发给申请者或IND赞助者，以使他们有足够的时间对受此影响的申请作相关补充申请或进行修改。
      DMF和LOA（译者注：授权信）的格式与内容可参考CDER发布的药品主文件指导原则（1989年9月发布）。
B．第Ⅲ类DMF中的信息
      本指导原则的第Ⅲ章已经对需要说明情况的种类、适用性和质量控制等信息进行了阐述，这些通常是监管机构在审核药品包装组件和组成材料时需要了解的信息。以下是已经以第Ⅲ类DMF形式被递交的项目的举例。
1.描述性信息
    a.组件的概括描述和生产厂地址
    b.包装组件的生产工艺，生产完成后和运输前所执行的操作（清洗，覆膜，灭菌或除热原）
    c.组成材料、生产工艺和成品（组件或完成装配的组件）的接受标准，过程控制和放行标准
    d.关键性质的特征
2.适用性信息
    a.组件提供何种保护功能
    b.组成材料或完整组件的安全性信息
    c.组成材料或完整组件与具体剂型、具体药品或等效物质之间的相容性
3.质量控制信息
    a.组件的尺寸（工程图纸）和性能标准
    b.用于保持包装组件物理和化学性质一致性的质量控制措施的描述
    c.基于统计过程控制进行放行时的组件质量保证/质量控制标准的概述
Ⅵ.散装容器
A．散装原料药容器
      原料药一般为固体，但也有一些为液体或气体。
      用于散装原料药的储存和运输的容器密封系统，通常为带有双层低密度聚乙烯内衬的圆桶，其内衬通常采用热封或缠扎方式进行密封。干燥剂可放置于袋子之间。
      圆桶在运输和操作时提供避光和机械强度来保护内衬。隔绝空气和水分的功能主要由内衬提供。由于低密度聚乙烯不是一个特别好的水分屏障，因此对水分敏感的原料药可能需要另外的保护。一个可替换低密度聚乙烯袋的选择是热封复合袋，它具有相对较低的水分穿透性。
      包装系统的合格性确认通常基于内衬的相容性和安全性，但也可能包括溶剂或气体的穿透性特点（见Ⅲ.B节）
      用于散装液体原料药的储存或运输的容器密封系统，通常为塑料、不锈钢、玻璃内衬金属容器，或坚固耐损的环氧树脂内衬金属容器。容器密封系统的合格性确认可能包括一下内容：溶剂和气体的穿透性、光透过性、密封完整性、运输过程中的坚固性、密封处防止微生物污染的性能，和视具体情况而定的包装组件的相容性和安全性（见Ⅲ.B节）
      申报资料（或第Ⅱ类DMF）应对散装原料药的容器密封系统整体作详细描述，同时还应分别描述容器、密封组件、所有内衬、内密封和干燥剂（如果有的话），以及每个组件的组成。通常认为，合理地参考间接食品添加剂法规就可以充分证明组成材料的安全性（同时请关注第Ⅲ章节对于这个问题的讨论）。应提供每个包装组件的测试项目，方法、接受标准和放行标准。
      为确定采用拟定容器密封系统包装的散装原料药的再检验期，应进行稳定性研究，并且如果实际使用了填充剂或干燥剂，应模拟实际情况进行稳定性研究。该研究也可采用比实际容器密封系统更小的模拟装置。对于不同类型容器密封系统的稳定性研究，可参考人用药品和生物制品稳定性研究递交材料的指导原则（1987年2月发布）²³。（译者注：该指导原则已更新，建议参考现行版本）药用压缩气体的容器密封系统的讨论见本文Ⅲ.H 节。
B．散装制剂容器
      散装制剂的容器密封系统可能用于包装或运输至再包装商或外包包装商前的储存。在任何情况下，容器密封系统都应为制剂提供足够的保护，同时其组成材料的相容性和安全性应符合要求。
      供生产现场储存用的容器密封系统一般已被认为是21 CFR 211.65下的一个CGMP的问题。不过，如果企业计划储存散装制剂，那么申请者须在申报资料中就容器密封系统和最长储存时间提供说明和验证资料。另外，应提供稳定性数据以证明在该容器中延长储存不会对制剂造成不利影响。即使包装步骤前的储存时间很短，企业也应使用能够为制剂提供足够保护的容器密封系统，并且包装容器材料的相容性和安全性应与其预期使用目的相匹配。（见Ⅲ.B节）。
      申报资料中应描述散装制剂运输至合同包装商（见Ⅱ.C.3节）时使用的容器密封系统。该容器密封系统应能够为制剂提供足够的保护，其组成材料与储存产品的相容性应符合要求，安全性符合其预期用途。运输容器的保护作用，可通过成品（包括年报批次在内）的批准后稳定性研究予以验证。
      特别用于运输至再包装商的大体积制剂的容器密封系统（见Ⅱ.C.3节），无论是固体或液体制剂，均被视为上市包装。该包装与更小的市售包装相比，应具有相同的保护作用、相容性和安全性24；申请时递交的稳定性研究和长期稳定性方案中应包括对该包装的研究；并且应在申报资料中作全面说明。制剂在散装容器中的储存时间长短可能是决定支持信息详细程度的一个因素。有两个大体积运输包装的例子，一个为10,000片的带防窃启装置的HDPE桶，另一个为10升带螺帽并具有配药装置的聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）容器，用于盛装液体药品。两者均用于出售给大型药房。一个特别的例子是USP<1>中描述的药房散装包装。

附件A²⁵
法规要求

1.联邦食品、药品和化妆品法案
a．第501节
      “如果容器整体或部分由任何可能导致其内容物对健康有害的有毒或有害物质组成”（第501节(a)(3)）”或“该产品为药品而且在其生产、加工、包装或保存中使用的方法或设施或控制措施不符合现代良好生产管理规范以确保该药品符合该法案中关于安全性的要求并具有所声称的性质和规格、满足质量和纯度特性”（第501(a)(2)(B)），则该药品或器械将被视为劣质产品。
b．第502节
    具有以下情况的药品或器械将被视为错标药品：
●“该产品声称为药品且其名称包含在法定药典中，但是未按其中规定进行包装和标记”（第502节（g））
●“其为药品，但包装容器的制作、成形或填充具有误导性”（第502节（i）（1））
●“其为药品，但其包装或标签与依据《危险品包装法案1970》第3或4节规定所颁布的有关规范相违背”（第502节（p））
c．第505 节
      “除非根据（b）或（j）小节提交的有关某新药的申请书得到了有效批准，任何人不得在州之间引进该药物或运输该药将其引入美国州际贸易“（第505节（a））
      第505节（b）（1）（D）要求对“生产、加工和包装该药的方法及所使用的设施和控制措施进行详细描述”。
2.联邦管理法规（CFR）
a．21CFR 211-药物成品的现代良好生产管理规范（CGMP）
    i．E 部分，组件的质量控制和药品的容器和密封系统（21 CFR 211.80-211.94）
      21 CFR 211.94 还特别列出了对药品容器和密封系统的要求：
      （a）药品容器和密封系统不应具有反应性、添加物或吸附性而改变药品的安全性、性质、规格、质量或纯度，使其不符合药典或所规定的要求。
      （b）容器和密封系统应当能够对药品保存和使用过程中可预见的能导致药品降解或污染的外在因素提供足够的防护。
      （c）药品包装和密封系统应当洁净，而且在药品性质要求的情况下，应当进行灭菌和加工以去除热原，确保其能够达到使用的要求。
      （d）应当建立并遵从药品包装和容器的标准或验收标准及测试方法；需要的话，还需要建立去除热原的清洁、灭菌或加工方法。
    ii．F部分，生产和过程控制（21 CFR 211.100-211.115）
    iii．G部分，包装和标签控制（21 CFR 211.122-211.137）
      另外，21 CFR 211.132还描述了对非处方（OTC）人用药品的耐损包装要求。大部分OTC药品应当使用耐损包装。
b.16 CFR 1700-1702--特殊包装
      美国消费品安全委员会（CPSC）负责实施《危险品包装法案1970》（PPPA）。PPPA要求对有害家庭用物质进行特殊包装，保护儿童在处理、使用或摄入这些物质时免受严重个人损伤或严重疾病。含有受控物质的药品、大部分人用口服处方药（包括门诊病人中使用的口服研究药物）和含有阿司匹林、对乙酰氨基酚、苯海拉明、液态邻羟基苯甲酸甲酯、布洛芬、利多卡因、地布卡因、甲氧萘丙酸、铁或酮基布洛芬的OTC药需要使用特殊包装（16 CFR1700.14）。
      15 U.S.C. 1471(2)(4),16 CFR 1700.1(b)(4)和21 CFR 310.3(l)对特殊包装进行了定义。按照PPPA所颁布的规章建立了评价包装系统是否对儿童具有防护性并对成人可有效使用的性能标准和测试方法（分别见16 CFR 1700.15和16 CFR 1700.20）。除以下备注外，所有PPPA监管的物质都应当使用符合这些特殊包装标准的包装系统进行包装。这些标准对可再关闭及不可再关闭（单位剂量包装）的包装系统均适用。
      在一些情况下对药品不需要使用儿童防护包装。如果需要药师进行重新包装，那么散装处方药的生产者或包装者不必使用特殊包装。但是，如果药品在配发给消费者时没有药师进行再包装，生产者或包装者应当使用儿童防护包装（16CFR 1701.1）。在医院或疗养所使用的处方药无需使用儿童防护包装。但是，任何发放给病人在家使用的处方药都应当满足PPPA包装的要求。另外，对发放给医师和其它处方医生的处方药样品（即医师样品），不要求药品生产者提供儿童防护包装。²⁶
      对于OTC制剂，只要同时提供了儿童防护包装，可允许生产者或包装者上市一种非儿童防护的包装尺寸。该非儿童防护包装需要进行特殊标记（(16 CFR 1700.5）。
      16 CFR 1702 规定了向CPSC 申请免除PPPA 要求的手续。数种处方药（如记忆辅助包装中的口服避孕药、降脂宁粉和醋酸甲羟孕酮酸酯）已经免除了特殊包装要求（16 CFR 1700.14(10)(I)-(xix)).。如果CPSC 认为包装不需保护儿童免受严重伤害或特殊包装在技术上对该产品不可行、不实用或不适当，可给予豁免。
      要获取更多有关这些包装的要求和协议检测方法的信息，请联系CPSC。其网站为www.cpsc.gov，热线电话为1-800-638-2772。
c.《联邦管理法规》21 CFR 174-186-间接食品添加剂规范适用于包装组件的规范：
    i.174部分-间接食品添加剂：通用
    ii.175 部分-间接食品添加剂：胶黏剂和涂层组分
    如：175.105胶黏剂
         175.300树脂和聚合涂层
    iii.176部分-间接食品添加剂:纸和纸板组分
    如：176.170与水性和脂肪食品接触的纸和纸板组分
         176.180与干性食品接触的纸和纸板组分
    iv. 177部分-间接食品添加剂:聚合物
    如：177.1380碳氟树脂
         177.1520烯烃聚合物
         177.1630聚邻苯二酸二烯丙酯聚合物
    v.178部分-间接食品添加剂：佐药、生产辅助剂和消毒剂
    vi.180部分-基于需要等待额外试验结果的临时依据而被允许在食品中使用或者与食品接触的食品添加剂
    如：180.22丙烯晴共聚物
    vii.182部分--一般认为安全的物质
    如：182.70干性食品包装中使用的棉花和棉织物中迁移的物质
         182.90从纸和纸板产品中迁移至食品中的物质
    viii.186部分-通常被认为并被确认为安全（GRAS）的间接食品添加剂
    如：186.1673果浆
d.生物制品规定,21 CFR 600,B部分,建立标准
    i.21 CFR 600.11(h)-容器和密封系统
    ii.21 CFR 601.2-许可申请；申报程序
e.其它章节
    i.21 CFR 201-标签
    ii.21 CFR 310.509-采用塑料容器的胃肠外制剂
    iii.21 CFR 200.50(a)(3)-眼科制剂的容器
3.美国药典/国家处方集
      以下章节适用于包装组件：
a．通则--防腐、包装、保存和标签
b.一般试验和测定
    <1>注射剂
    <51>抗菌性防腐剂-作用
    <61>微生物限度试验
    <71>无菌试验
    <87>生物反应性试验，体外
    <88>生物反应性试验，体内
    <161>输注用具
    <381>注射剂用人造橡胶封闭物
        ●生物学试验操作
        ●理化试验操作
    <601>气雾剂
    <661>容器
        ●光透性
        ●耐化学腐蚀性-玻璃容器
        ●生物学试验-塑料和其它高分子材料
        ●理化试验-塑料
        ●眼药容器-塑料
        ●聚乙烯容器
        ●聚对苯二甲酸乙酯瓶和聚对苯二甲酸乙酯G瓶
        ●非无菌的固体和液体制剂的单剂量容器和单位剂量容器
        ●患者定制的药物包装
    <671>容器-渗透
        ●胶囊和片剂的多剂量容器
        ●胶囊和片剂的单剂量容器和单位剂量容器
    <691>棉(或纯化人造纤维USP专论)
    <771>眼用软膏剂
    <1041>生物制品
    <1151>药物制剂

附件B
与包装有关的合规性指导原则
（1996年8月）

      合规性指导原则由合规性部门（执法办公室/监管事务办公室）发布。以下列出了有关包装的合规性指导原则。如果有任何与合规性指导原则内容有关的问题及忧虑，可通过301-827-0420（电话）、301-827-0482（传真）或www.fda.gov/ora/compliance_ref/cpg/default.html（网址）与执法办公室/监管事务办公室/合规性部门联系。
410     章散装药品
410.100 节散装容器中的成品制剂--现代良好生产管理规范的应用（CPG 7132a.06）
430     章标签和再包装
430.100 节固体和液体口服制剂的单位剂量标签(CPG7132b.10)
430.200 节药品的再包装--CGMPs下的测试/检查(CPG 7132.13)
440-448 章新药
446.100 节针对需要进行额外加工或其他处理的已批准新药或抗生素药品的监管实践(CPG 7132c.06)
450-457 节OTC
450.500 节某些非处方（OTC）人用药品的耐损包装要求(CPG 7132a.17)
450.550 节与非处方药品耐损包装有关的标签管理和义务(CPG 7132.14)
480     章稳定性/有效期
480.100 节有效期的确定及稳定性研究的要求（CPG 7132a.04）
480.200 节单位剂量再包装药品有效期的确定(CPG 7132b.11)
480.300 节稳定性结果中有关有效期数据的缺失 (CPG 7132a.10)

附件C
提取研究

      某个包装组件的提取研究通常是将该组件的一个样品（通常分割为小片以增加表面积）暴露于适当的高温溶剂系统中，然后进行化学分析。提高温度的目的是提高提取率，这样在较短的实验期即可模拟室温下较长时间的暴露或从样品中最大化获取可提出物。
根据提取研究的目的及包装组件的性质，分析提取物的方法不尽相同。可将提取溶剂挥发以富集提取物，或测定不挥发可提取物的总重量。可采用适当的方法（如HPLC 或气相色谱法）得到挥发性或不挥发性提取物的定性和定量提取特征。
      提取研究可在包装组件的合格确认过程中进行，以达到以下任一目的：
      ●进行塑料（USP<661>）或人造橡胶(USP<381>)的USP鉴定试验
      ●进行塑料或人造橡胶的USP生物学反应性试验(USP<87>和<88>)
      ●得到塑料或人造橡胶的定性提取特征
      ●得到塑料或人造橡胶的定量提取特征
      ●评价FDA间接食品添加剂规范是否足以进行安全性指示
      也可以按常规进行提取研究，并作为一种质量控制措施，监测人造橡胶或其它包装组件的化学组成。
      提取研究的溶剂应当根据研究的目的进行选择。理想情况下，提取溶剂应与制剂对提取物质具有相同的特性，这样可以获得同样的定量提取特征。优选的溶剂应当是制剂或安慰剂的溶媒。可行的话，也可使用制剂本身。可以使用比制剂更强的提取溶剂获得定性提取特征，并以此帮助建立质控标准。

附件D

缩写词

AAO    美国眼科学会
ANDA   简略新药申请
BLA    生物制品许可证申请
CBER   生物制品评价和研究中心
CDER   药品评价与研究中心
CFR    联邦法规代码
CFSAN  食品安全和应用营养学中心
CGMP   当前药品生产质量管理规范
CMC    化学，生产和控制
COA    检验报告
CPSC   消费品安全委员会
DMF    药物主文件
DPI    干粉吸入剂
FDA    美国食品与药品管理局(机构)
HDPE   高密度聚乙烯
IND    新药申请
LDPE   低密度聚乙烯
LOA    授权信
LVP    大容量注射液
MDI    定量吸入气雾剂
NDA    新药上市申请
PET    聚对苯二甲酸乙酯
PETG   聚对苯二甲酸乙酯G
PP     聚丙烯
PVC    聚氯乙烯
QA     质量保证
QC     质量控制
SVP    小容量注射液
USP/NF 美国药典/国家处方集

附件E
参考文献²⁷

药品评价与研究中心（CDER）压缩医学气体指导原则(1989年2月)
FDA 药物主文件指导原则（1989年9月）
FDA 人用和受用药品申请中灭菌程序验证文件提交行业指导原则（1994年11月）
FDA 药品（包括结构确定的，有疗效的，生物技术产品）第1阶段研究的新试验药物（IND）申请的内容和格式行业指导原则（1995年11月）
FDA 体内使用的治疗用重组DNA制品或单克隆抗体制品化学、生产和控制资料提交行业指导原则（1996年8月）
FDA 自体同源体细胞治疗产品化学、生产和控制资料及确定描述提交行业指导原则（1997年1月）
FDA 新原料药和新制剂稳定性研究指导原则（1997年5月）
FDA 合成肽物质化学、生产和控制资料提交行业指导原则（1998年1月）
FDA 疫苗或相关产品（1999年1月）
人血浆生物制品或动物血浆或血清制品化学、生产和控制及确定描述资料提交行业指导原则（1999年2月）
FDA 生物学体外诊断产品化学、生产和控制及确定描述资料内容和格式行业指南（1999年3月）
变应原提取物或变应原皮肤接触试验的化学、生产和控制及确定描述资料内容和格式行业指导原则（1999年4月）
用于输液、进一步生产和完成FDA表格356h申请上市新药、生物制品或人用抗生素药的人血和血液成分化学、生产和控制及确定描述资料提交行业指导原则（1999年5月）

²³ FDA于1998年起草了原料药和药品稳定性试验指南，一旦其终稿发布，将取代1987年版的稳定性指南
²⁴ FDA合规性指南，“有关已批准新药和抗生素药品受额外处理或其他操作的监管行动，”章节446.100，1月18日，1991年（CPG 7132c。06）
²⁵ 申请人应直接检查恰当的信息来源以得到最新的资料。
²⁶ 美国联邦注册，第49卷，1984年3月5日：8008页(49 FR 8008),“发放给处方医生的处方药；撤回方针和解释的提议声明”。
²⁷ CDER和CBER发布的指南和指导原则可分别从www.fda.gov/cder/guidances.index.htm和www.fda.gov/cber/guidelines.htm获取。