关于改构重组制品立题合理性的一些考虑

审评五部常卫红

对于天然蛋白结构进行定点改造以实现蛋白特性的转变，是重组技术的一大优势。近年来随着生物技术的发展，国外已有很多改构成功的先例。如甘精胰岛素、赖脯胰岛素和门冬胰岛素系通过对胰岛素中个别位点的突变，达到长效或速效的目的，从而可满足糖尿病患者的不同需求；替奈普酶系通过对人组织型纤溶酶原激活剂的多位点突变，达到降低在体内的清除速率和增加对纤维蛋白作用特异性的目的，实现了单次静脉推注的给药方式，作为抢救用药方便了临床使用；达依泊汀系通过氨基酸位点突变增加了红细胞生成素的糖基化位点，从而改变了红细胞生成素的药代特征，延长了药物的半衰期，……。这些改构设计无疑都是以满足临床需求作为出发点，产品上市后的确也使很多患者受益。
近年来，国内也有一些研制单位申报了改构的重组制品。按照产品成熟程度主要分为两大类。一类属于“仿制性”改构产品，即改构方式与已上市产品完全一致；另一类属于“创新性”改构产品，即自行设计突变位点、结构全新的改构产品。前一类制品参照已有国家标准的生物制品要求，主要考察其产品质量、安全有效性与已上市产品的一致性；后一类，属于全新结构的产品，除参照一类新生物制品要求外，审评中尚有一些特殊的考虑，下面主要就与此类制品评价相关的问题进行讨论。
对于与天然人体蛋白序列不同的制品，在评价中首先会考虑其改构的合理性，即改构的依据是否充分。目前我们在审评中发现，国内一些自主创新的改构产品，往往以方便生产为目的，或仅以创新为出发点（只要不同与已上市产品结构即可），其改构设计往往缺乏针对性和目的性，立题缺乏合理性，研究结果亦不支持对其利益/风险的评估，因此难以获准进入临床研究。中心已召开数次此类品种的专家咨询会，大部分专家强烈建议国内企业不要再以此种改构设计作为创新点。现将我们在审评此类品种中形成的初步认识介绍如下：
1、改构目的与立题
对于天然人体成分或已上市产品进行改构，其立题依据应源于临床需求，如根据治疗上的需要对原结构进行有针对性的改造，以达到提高疗效、降低毒性或延长作用时间等目的。如改构设计中缺乏这种针对性和目的性，研究结果也不能体现出改构后有任何临床方面的实际优势，则认为其立题依据不充分。
2、改构设计及论证
天然人体蛋白与人体有自然的相容性，与非天然结构蛋白相比，其安全系数相对较高。反之，对于改构蛋白制品，则会产生较多的安全性担忧，尤其在免疫毒性方面，因为结构改变往往会改变蛋白的免疫原性。而由于动物的种属差异，免疫毒性方面的问题往往难以在临床前研究清楚。因此，除非改构后产品在临床治疗方面存在较明显的优势，否则原则上不提倡对于天然蛋白进行随意的改造。
3、改构前后比较研究
如拟进行创新性改构产品的研发，除了在结构设计方面增强目的性和针对性外，尚应与原结构产品进行较全面的比较研究（包括比活性、药效、毒理及药代等方面的比较），尤其应针对改构目的进行比较研究。比较研究的结果应能支持其改构的立题，如提高药效、降低毒性或延长半衰期等。另外，不能为了达到一种目的而过于损失另外一种效能，如以明显降低疗效或增加毒性来达到长效的目的等。
改构会给蛋白类制品带来很多不确定性，包括增加了安全性方面（尤其是免疫原性）的隐忧和可能发生的药代动力学特征的改变等。因此，应就上述问题进行有针对性的研究和分析，这种研究包括临床前研究和临床研究。
4、改构综合考虑
对于改构的合理性分析，应结合各方面情况综合评估。如已有上市的天然结构产品，且其安全有效性均较可靠，则对其进行改构应尤为慎重，如无明显优势则建议不进行改构产品的开发；如果虽然天然结构产品已上市但存在明显缺欠，则可以考虑进行有针对性的改构，并与改构前产品进行比较性研究；如果由于天然结构制品存在严重问题（如毒副作用明显或半衰期过短）而难以形成成熟产品，且拟研究的适应症目前缺乏有效的治疗手段，则有目的的进行改构产品的开发，往往被认为其立题有据，且不一定需要与原结构进行全面比较。
总之，对于改构的重组产品，在立项时即应进行充分论证和慎重考虑，切忌为了不同而“创新”，为了方便生产而“创新”；只求“结构创新”，不求“临床效益”或“患者利益”。目前在药品审评中，这种创新不被提倡和鼓励，希望研发者“三思而后行”。
以上意见和建议供申报者参考。

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