非专利药物杂质研究-4:非专利药物申请（ANDA）管理透视

审评三部翻译蒋煜校核吕东

6、杂质控制
杂质控制指基于单个杂质或者给定杂质谱确定水平下的生物安全性而获取和评价数据的过程。在合适时，建议申请人提供包括安全性考虑在内的建立杂质可接受限度的依据。
当满足下述一个或多个条件时，可以认为某杂质得到了控制：
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。
·当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度通过科学文献足以判定时。
·当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。
虽然“定量构效关系（QSAR）”程序（译者注：拟在他文介绍）可用来预测单一杂质或者给定杂质谱的毒性，通常不将其结果作为质量控制目的的最终结论。
6.1 控制限度
参照ICH Q3A和ICH Q3B内容，表1和表2分别揭示了基于最大日给药量的原料药和制剂的推荐控制限度。当超过上述控制限度时，应对杂质水平进行控制。在某些情况下，可能需要提高或降低杂质的控制限度。如：当有证据显示某类药物或者治疗产品所含的杂质与患者中的不良反应相关时，降低该杂质控制限度显得非常重要。因此，如果安全性方面担忧较低，则可能选择较高的杂质控制限度。所以，在建立替代控制限度时，需要考虑患者人群，药物类别作用，以及历史安全性数据等因素。

图2：鉴定和控制原料药以及药物制剂中的杂质。a如果杂质显示明显毒性，降低限度比较合适。b例如：该杂质已知的安全性数据或者结构类别，是否能预测人类可否暴露在实测水平下？c此处所指ADA已批准人用药物制剂通常指参比药物目录（RLD）。也包括具有相同给药途径以及相似性质的不同药物制剂，如胶囊与片剂。d在符合以下条件时，可认为某杂质得到控制：?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超出FDA已经批准的人用药物制剂杂质实际观测水平。?当杂质是药物制剂重要的代谢产物时。?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度通过科学文献予足以判定时。?当杂质实际观测水平以及预期的可接受限度未超过通过体外遗传毒性比较研究得到的正确评估限度时。e如果合适，应考虑最低的屏障（如：潜在的遗传毒性）。检测基因点突变以及染色体畸变的研究，均为体外试验，可认为是前当的最低屏障。f如果常规毒性研究正确，需要设计一个或多个实验以比较不合格与合格产品。实验周期应基于可获得的有关信息，并采用最有可能检测到潜在杂质毒性的物种进行。在case-by-case基础上，单剂量研究可能是恰当的，特别是对于单剂量药物。通常认为实验周期在14天-90天比较合适。

表3 制订非药典收载原料药的杂质标准

a：RLD的最大日剂量为64mg/日。因此相应的推荐原料药鉴定限度和控制限度分别为0.10%和0.15%。
b：RLD中也存在杂质F。这是基于两种产品在HPLC中出现了保留时间相同的色谱峰，相同的UV色谱（PDA），以及相同的质谱图（电喷射质谱）。

6.2 控制方法
图2所示的决策树描述了当超出了常规控制限度时，杂质控制的考虑要素。在某些情况下，与提供额外的数据相比较，将杂质水平降低至限度以下是最为简单的控制方法。或者，也可从科学文献的恰当数据来控制杂质。被认为是杂质控制的恰当研究应基于多种因素，包括患者人群、日剂量、给药途径以及给药周期。可以采用含有需受控杂质的原料药进行研究，但有时采用分离的杂质则可能更为恰当。以下将讨论杂质控制的方法。
6.2.1 i.对比分析研究
属于ANDA的原料药的杂质可通过如下方法进行控制：使用相同的已验证，稳定的分析方法（如：HPLC比较分析），对原料药与已获准上市人用药物的分析特征进行比较。通常，该已获准上市人用药物指对照产品目录（RLD）。但是，如果RLD无法获得时，或者ANDA受适应性诉状的限制时，也可采用含有相同原料药，以及相同给药途径和特征的不同药物制剂（如片剂对胶囊）的杂质谱进行研究。此外，对于降解杂质的控制，需要注意二者保存时间相当，以便更合理地比较降解杂质水平。
采用此种比较分析方法，如果ANDA原料药中已鉴别杂质的水平能够反映相应已获准上市人用药物的杂质水平，则可以认为ANDA原料药中的杂质得到了控制。
6.2.2 ii.科学文献以及主要代谢物质
如果已鉴别杂质的水平已经得到科学文献的正确证实，则无需考虑其他的控制。另外，如果杂质是原料药的主要代谢产物，通常认为该杂质得到了控制。
6.2.3 iii.毒性研究
毒性研究是杂质控制的最后选择方法。仅当上述方法都无法控制杂质时，方采用该法。需设计试验对化合物诱发常规毒性或者遗传毒性进行系统考察。如果采用该法，可以采用含有需受控杂质的原料药或者药物制剂进行研究，但有时采用分离的杂质则可能更为恰当。
7、案例研究
前文讨论了药物杂质与ANDA管理评价过程的关联性，以及与药物质量的关系。接下来对两个案例进行分析，其一为常规释放制剂，另一个为缓释制剂。这些案例可以展示提交申报资料时，在杂质方面所需要的不同类型信息，以及与药物质量相关的杂质管理框架。
7.1 非药典收载原料药以及药物制剂案例研究
对于非药典收载药物制剂，ANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已知），并解释其来源是降解产物和/或与工艺相关。如表3和表4所示。鼓励申请人提供这些杂质预计限度的支持性数据以及合理性证明。通常包括：1)对待上市非专利药物的批分析。2)基于RLD分析和/或文献信息的质控数据。3)基于最大日剂量的适用鉴定限度和控制限度。以及4)对于制剂，杂质是否为降解产物。
该例子描述了申请人在提交与药物质量有关的杂质控制资料时，几个重要的考虑要点。基本点是非专利产品中的杂质控制限度可通过以下方法得到适当证实：即预期的限度与RLD杂质实际水平相当或者更加严格。该例进一步解释了，如果未知杂质同样在RLD中存在（如：杂质F，相对保留时间2.55），并且申报中提供了结构比较的充分证据（如通过相同的保留时间、MS，UV光谱等），该理论也可以延伸至未知结构的特定杂质。值得注意的是，在某些情况下，已知杂质的预测限度超出了原研药物的实际检测水平可被接受的。特别是当已经有充分的质控数据时，例如杂质是活性代谢产物（杂质A）。但是，如果未能提供充分的质控数据，预期的限度通常不应超过控制限度。最后，该例显示，对于药物制剂，仅需要对潜在的降解产物进行监控，而无需对原料药工艺杂质进行监控。

表4 制订非药典收载药物制剂的杂质限度

a：RLD的最大日剂量为64mg/日。因此相应的推荐药物制剂鉴定限度为0.20%。

7.2 药典收载原料药案例研究
对于药典收载药物制剂，与未纳入药典的品种类似，ANDA申请人需要提供潜在杂质的摘要，包括结构（如果已知）以及其来源。但是，与非药典品种不同，药典收载品种预期杂质限度的合理性证明更为简单和直接，如，如果USP药物专论对特定杂质进行了鉴别（如RC2、RC3），可以参照USP限度制定预期杂质限度，而无需对RLD作进一步分析。但是，本文需要强调指出，如果某些特定杂质（如RC1）未能被USP药物专论明确鉴别，必须通过其他方法证实其限度，这些方法与表5中所示的非药典收载药物类似。
值得讨论的最后一点，ANDA申请人需要证明用于杂质检测的分析方法，对于预期使用的有效性和适用性。本文中，对于药典收载药物，虽然申请人常能采用USP药物专论的方法监测杂质，但仅用USP药物专论的方法还不能保证其适用性。对于IR产品的例子说明，尽管在某些情况下，USP已经收载了原料药的有关物质检查方法，由于该方法无法将工艺杂质RC1与RC2进行区分，该方法的适用性被认为无法接受。因此，需要强调指出，虽然USP提供了某药物杂质监测的分析方法，申请人仍需证实其适用性。在某些情况下，如果方法学研究显示该法并不合适（如，缺少专属性），则需要ANDA申请人开发可接受的替代分析方法以监测原料药和药物制剂中的杂质。

表5 制订非药典收载药物制剂的杂质限度

8、结论
本综述对ANDAs申请时原料药以及药物制剂的杂质进行了透视。同时对2005年颁布的FDA指导原则草案“ANDAs：原料药中的杂质”以及“ANDAs：药物制剂中的杂质”进行了回顾。并进行了案例分析，以揭示在上述指导原则的通用原则下，确定杂质及其可接受限度的途径。

文章来源：Arup K. Basak., Andre S. Raw, Ali H. Al Hakim, Scott Furness, Nashed I. Samaan,Devinder S. Gill, Hasmukh B. Patel, Roslyn F. Powers, Lawrence Yu. Pharmaceutical impurities: Regulatory perspective for Abbreviated New
Drug Applications,Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 64–72
注：该文是Advanced Drug Delivery Reviews“Pharmaceutical Impurities: Analytical, Toxicological and Regulatory Perspectives".研讨主题的部分内容。
注：本文中报告限度、鉴别限度和控制限度定义可参见国家局2005年发布的有关物质研究指导原则。

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