包含非强制性建议

硫酸吗啡；盐酸纳曲酮生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可以使用任何另一种方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

活性成分：	硫酸吗啡；盐酸纳曲酮
剂型/用药途径：	缓释胶囊/口服
推荐的研究方案：	4个

1．研究类型：空腹

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：60mg/2.4mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：出于安全性的考虑，在生物等效性试验中不推荐高剂量。不推荐纳曲酮阻断剂，因为较低计量(60mg/2.4 mg)是推荐的用于研究的参比药物。

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2．研究类型：餐后

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：60mg/2.4mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。有关餐后试验的相关信息请参见盐酸金刚烷胺片生物等效性试验指导意见草案。

3．研究类型：空腹撒在苹果酱上服用

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：60mg/2.4mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：禁食试验，按照已上市参比制剂标签，将内容物撒在一勺苹果酱上服用。

4．研究类型：空腹，压碎药物

试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：60mg/2.4mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：参见上述附注。压碎胶囊以破坏微粒的完整性，释放微粒核心部分的纳曲酮。在潜在滥用的情况下对纳曲酮进行生物等效性进行评估。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的吗啡及其代谢物morphine-6-glucuronide；纳曲酮及其代谢物6-β-naltrexol

生物等效性评价依据（90% CI）：吗啡和纳曲酮（或6-β-naltrexol）

如果能够可靠地测定纳曲酮，则采用纳曲酮的置信区间判断生物等效性，6-β-naltrexol应提交支持类似治疗结果的数据证据。如果不能可靠地测定纳曲酮，, 则采用6-β-naltrexol的置信区间判断生物等效性。单次给予硫酸吗啡；盐酸纳曲酮胶囊，血浆中的纳曲酮和6-β-naltrexol的浓度可能较低，并且变化大。需开发一个足够灵敏度的方法来测量血浆中的纳曲酮和6-β-naltrexol的浓度。如果纳曲酮和6-β-naltrexol的药代动力学资料在整个剂量周期内不具有特征性，试验机构可以考虑基于受试者的生物等效性试验中，受试和参比制剂应各至少有连续四个血浆样品含有药物浓度峰值(Cmax)，请参考 cp-fda-2004-p- 0469-0004，（2006年2月22日）。

体内试验的豁免要求：20mg/0.8mg, 30mg/1.2mg, 50mg/2mg, 80mg/3.2mg和100mg/4mg的规格符合以下条件的可以申请豁免：（i）规格为60mg/2.4mg时生物等效性试验数据符合要求（ii）所有规格的体外溶出试验数据可接受（iii）所有规格的处方比例相似。

溶出度试验方法和采样次数：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试制剂和参比制剂）。技术参数由对申报资料的审评情况确定。

除了上面的方法，对于调释制剂，试验申请需提交试验制剂和参比制剂各12个制剂单位的溶出度资料，采用美国药典装置I在100 rpm和（或）装置II在50 rpm至少三种溶出介质（缓冲液pH 分别为1.2，4.5和6.8）做出溶出曲线。在适当的情况下，可以提高搅拌速度。如果需要的话，可以加入少量的表面活性剂。纳入数据须包括早期采样时间1，2，4小时的以及后续每2小时的，直到至少有80%的药物释放出来，以保证药物不会过早从制剂中释放出来（剂量突释）。技术参数由对申报资料中相关数据的审评情况确定。

考虑到该药物在喝酒的情况下会发生剂量突释,FDA目前要求，必须用含不同浓度乙醇的溶出介质进行附加溶出试验，方法如下:

实验条件：体积：900 mL，0.1N HCL，设备I（篮法）@50 rpm，含或不含乙醇

试验1：根据建议的方法（0.1N HCl），12个制剂单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验2：用乙醇代替5%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验3：用乙醇代替20%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

试验4：用乙醇代替40%（V/V）溶出介质分析12个单位受试制剂，每15分钟收集一次数据，共收集2小时。

受试制剂和参比上市药物（RLD）产品必须进行相应的试验，必须提供两种规格单个剂量单位、均值、范围和%CV的数据。

硫酸吗啡、盐酸纳曲酮生物等效性指导原则草案

硫酸吗啡；盐酸纳曲酮生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样次数：

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