从说明书中妊娠期及哺乳期妇女用药所想到的
审评一部 邓阿黎
最近，对《中药、天然药品说明书撰写指导原则》第二稿进行了学习。在对临床使用说明书中的特殊人群关于【孕妇及哺乳期妇女用药】的讨论时，我想到了一些问题。
药品说明书，是指药品生产企业印制并提供的，包含药学和医学等药品安全性、有效性、稳定性等重要科学数据、结论及其它相关信息，用以指导药品的临床正确使用和管理的技术性资料。因此，说明书是指导医生和患者临床合理用药的主要工具。但是在以往的说明书中，对于某些特殊人群的用药，如对于孕期及哺乳期妇女的用药问题只是在注意事项、禁忌等方面会有一些相关的提示。新修订的说明书对特殊用药人群包括孕期及哺乳期妇女、儿童、老年患者的用药情况作一专项列出，且有明确详尽的要求，这无疑是一个进步。此举不但进一步完善了说明书中内容，也必将给临床医生和特殊人群用药作出更加具体完备的理论指导，确实保证了患者临床用药的安全性。
作为一个临床妇产科医生，我想就孕妇及哺乳期妇女用药谈一些个人的观点。目前中药说明书中关于孕期及哺乳期妇女的用药问题研究较少，既是有相关内容，也多是根据中医临床想当然写入的，缺乏严格的试验依据。
具体来说，现阶段，由于中药新药的临床研究中，妊娠和哺乳期妇女一直被作为排除对象而不予纳入（某些孕妇及哺乳期妇女针对性用药除外，如保胎、催乳之类药物），更谈不上对妊娠和哺乳期妇女进行充分、严格、对照的临床研究。当前说明书中关于孕妇及哺乳期妇女用药说明，其信息主要来源于以下几个方面。
（1）现在对于已经上市销售的品种，说明书如果提到了孕妇禁用或慎用，有的是基于几千年中医理论的认识，中医妇科教材里明确指出妊娠期用药原则“凡峻下、滑利、祛瘀、破血、耗气、散气及一切有毒之药”均应慎用或禁用。当然如果确实需要，亦可适当选用，所谓“有故无殒，亦无殒也”。但须严格掌握剂量，“衰其大半而止”，以免动胎伤胎。
（2）有的是在进行药品的急毒及长期毒性试验的过程中，发现药品可能会对生殖系统有影响，进而开展进一步的生殖毒性的动物试验，显示药品损害生育力或对胎儿造成危害。
以上两种情况是已经明确了的，有理论或试验证据可循。而在当前新药的开发过程中，对于那些药典中并没有提示明显的孕妇及哺乳妇女的用药禁忌，且急毒及长毒试验也并没有提示生殖系统的影响的药物，其安全性是否可以得到保证；还有多少药物可能存在潜在的、未知的对孕妇及胎儿的影响，我们不得而知。也正因为如此，几乎所有中药新药的临床研究都把孕期及哺乳期妇女作为排除对象而不予纳入。当然从保护好孕妇及胎儿的安全性角度而言，这无可厚非。
可是作为一个临床医生，我更了解临床上孕产妇生病后不敢用药，而不得已忍受疾病折磨的情况。医者父母心，面队这些特殊的患病人群，新药的研制者和审评者有责任共同努力，以实现她们希望得到救治的愿望。
对于特殊用药人群的研究，在我国当前的中药新药开发中尚存在着很多难以把握的问题，尤其表现在以下方面：
l 伦理学问题认同性---以孕产妇作临床试验，基于可能导致的危害母体健康、胎儿致畸、婴幼儿的影响等因素，现行临床研究单位伦理委员会从医学伦理角度难于认同。
l 基础研究的不足---目前的新药毒理方面一般只要求进行一般毒性试验研究，对于生殖毒性试验未作要求（除有效成份及其制剂、非法定药材、新的药用部位等），药物能否通过胎盘屏障影响胎儿、能否通过乳腺分泌影响婴幼儿也不得而知。而国外对于孕产妇的用药有非常严格、深入的研究，以保障母子平安，避免海豹儿畸形悲剧的重演。
l 临床研究的困难---纳入病例的困难：基于国家的计划生育国策（一对夫妻只生一个小孩），愿意参加临床试验的患者非常少；即便有患者愿意参加，在医患关系较为紧张、病人的维权意识日益增强，法制保障尚待健全的现代社会，厂家和临床研究人员承担的风险也可想而知。
诸如此类的问题，是摆在研究者前面的巨大障碍。但是科学总是要向前发展，我们不能因为有种种的困难就裹足不前，事实上现代科技的日新月异已经使越来越多的不可能变成可能。
我个人认为，在这方面中医药有自已的优势，临床上很多的孕产妇生病后患者难以忍受，必须进行医疗干预时，较多的时候会求助于中医药。如孕早期阴道炎（反复发作的霉菌性阴道炎）、感冒流涕咳嗽（抗生素过敏甚至无效）等，这时中医药不仅能发挥良好的治疗效果并且相对安全可靠。
因此，有针对性的开发一些孕期及哺乳期妇女用药，只要确实是安全、有效、质量可控的，将会填补孕产妇用药空缺，满足这一部分患者的要求。
当然，此类研究也有一系列的问题需要特别关注。
l 伦理学问题---虽然国内少有将孕产妇作为临床研究纳入对象的先例（针对性用药除外），但国外关于此方面的研究并不鲜见，研究单位的伦理委员会只要严格遵循《赫尔辛基宣言》的要求，确实保障受试者的安全及权益，其实施的可能性不是完全没有。
l 加大基础研究的力度---基础研究中应关注药品对妊娠过程的影响（如能否通过胎盘屏障而影响胎儿生长发育或致畸）；对受乳婴儿的影响（如能否通过乳腺分泌而影响受乳婴儿的健康）；除了基础的一般毒性外，还需进行系统的生殖毒性的试验（包括Ⅰ段、Ⅱ段、Ⅲ段试验，验证对亲代的生殖力及对胚胎致畸、对仔代发育等的影响）。
l 临床研究的问题：在伦理可行和有充足基础研究支持的情况下，可进入临床研究阶段。可先选择适当的病例，在严格控制的情况下进行初步的探索，逐步扩大研究的范围，以期能有所突破。
推而广之，对于儿童、老年患者等特殊人群的用药都有必要进行研究，从而满足不同年龄阶段、特殊时期用药的需要。
以上是我个人针对特殊人群用药的一点想法，实际操作起来可能会有这样或者那样的困难，有待同行共同研究解决。
类别:审评一部
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