关于呼吸系统药物复方制剂质量研究的几点考虑

审评三部魏农农

摘要：通过对呼吸系统药物复方制剂质量研究中的问题分析，强调在质量研究中应该关注的重点。对质量研究过程中鉴别、检查以及含量测定需要注意的问题进行了简单的说明。
关键词：呼吸系统复方制剂质量研究

在呼吸系统药物中复方制剂占有较大的比例。这类复方制剂的药物组成一般包括减鼻充血的药物盐酸伪麻黄碱，抗过敏药物马来酸氯苯那敏、盐酸非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定等，解热镇痛药物阿斯匹林、对乙酰氨基酚等。如何科学合理的评价这类制剂的质量研究，笔者通过一年的审评工作，积累了相关的素材和资料，同时参照中心关于质量研究和杂质研究的指导原则，对这类制剂的质量评价进行了一定的考虑，现将这些考虑点进行总结和归纳，以利于这类制剂的科学研发和评价。
复方制剂的质量研究同样应该按照质量研究的相关技术指导原则进行，但是作为复方制剂，由于在处方中同时存在两种或两种以上的主要成分，这与单一组成的制剂在质量研究中存在较大的区别，有时在质量研究过程中存在较大的难度。下面就简要说明在质量研究中的鉴别、检查和含量测定中的关注点。
1、关于鉴别项：鉴别项的主要目的就是采用适当的方法对主药进行专属性的“识别”。复方制剂的鉴别通常采用几种方法分别对处方中的不同组份进行鉴别。常用的鉴别方法有TLC法（用于鉴别处方中一种或几种主药）、化学显色法（用于专属性鉴别某一种主药），以及HPLC法（采用对照品法专属性鉴别一种或几种主要成分）。在质量研究中应该就不同的鉴别项进行研究以说明所采用的方法具有较好的专属性。
2、关于检查项:一般重点考察溶出度、含量均匀性、有关物质等项目。
2.1关于含量均匀性检查
作为复方制剂由于处方组份的特点，对于处方中小剂量组份，如处方中含有马来酸氯苯那敏、咖啡因、人工牛黄等，则应该按照CP2005的要求，进行含量均匀性检查，并订入质量标准。
2.2对于溶出度检查
首先应结合处方中主药的理化性质，检查不同溶出介质条件下（0.1mol/L盐酸，水或pH6.8的磷酸缓冲溶液），略溶于或难溶于溶出介质的成分的溶出度。其次，还应该对处方中用量最大的成分进行相应的研究和检查。无论是对一种或几种主药进行溶出度检查，辅料和其它组份可能对测定有一定的影响和干扰，所以均需要提供详细的溶出度检查的方法学验证过程。
2.3对于有关物质的检查
由于复方制剂的杂质数目多，且其来源具有多样性（各主药带来，可能的相互作用产生、生产制备中产生以及在储存条件下的降解等），使得杂质的分离检出、杂质的定性及定量研究工作较单一成分的杂质研究更加困难、更加复杂。所以复方制剂杂质检查采用的常用方法是HPLC法，检测器多为UV检测器、DAD检测器、蒸发光散射检测器等。其中DAD检测器和蒸发管散射检测器在杂质检查中具有独特的优点，故复方制剂的杂质研究将越来越多的使用这些新的检测器。
在杂质研究和检查之前，应对所有主药的理化性质、稳定性影响因素等进行较详细的文献调研或进行必要的预试验，并结合处方筛选和工艺研究的结果，了解各处方中主药的稳定性情况，掌握各主药杂质产生的原因以及主要的降解产物，明确在处方条件和生产工艺中不同成分是否存在相互作用，辅料是否影响主要成分的稳定性等。然后在此研究或调研的基础上，对稳定性较差或在生产制备过程中容易降解的主药成分采用恰当的方法进行重点研究和检查，并对杂质峰进行必要的归属。如处方中的对乙酰氨基酚在制粒过程中容易降解，产生有毒性的对氨基酚，所以应该对已知降解产物对氨基酚的检查作为已知杂质严格的控制。而对处方中较稳定成分的杂质可视研究结果不作为重点检查对象。如处方中的愈创木酚甘油醚（该成分非常稳定，在制剂的生产和储存条件下一般不降解）一般可不要求质量标准中对其杂质进行检查。
正是因为复方制剂杂质研究的复杂性，如果主药以及各降解产物的色谱行为相差较大，可以选择两种或两种以上的色谱条件分别检查不同的降解产物，并分别对这些色谱条件进行详细完整的方法学验证，方法学的验证在杂质研究中显得非常重要。在测定条件方面，应该保证主药在检测波长条件下与各降解产物均能较好分离，并具有较好的检出限和定量限。
杂质限度的设定，主要应该建立在各原料药杂质水平、复方制剂生产过程以及在储存条件下，杂质检查的结果综合确定；对于已知杂质，应该在质量标准中确定该已知杂质的限度。
3、关于含量测定
含量测定的方法可以采用不同的方法（HPLC法、UV法或化学滴定法）或不同的色谱条件。但对于采用不同的色谱条件或不同的方法，均应进行详细的方法学验证，以说明选用方法的合理性和可靠性。
上述对呼吸系统药物的复方制剂在质量研究过程中需要加以注意的问题进行了简单的说明，其中对有关物质的研究，仅对研究过程必须注意的问题进行了阐述，这部分所涉及的内容较复杂，这些问题将在以后的审评工作中不断积累完善，并及时总结归纳，更好的通过中心的交流平台为药品注册申请人服务。
上述仅代表个人观点，欢迎与药品注册申请人就此问题进行交流和讨论。

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