包含非强制性建议

兰索拉唑生物等效性试验指导意见草案

本指导意见草案，如果最终定稿，代表的是美国食品和药品监督管理局（FDA）目前对该品种的思考。它并未建立或赋予任何个人任何权利，并非强制要求FDA或公众。可讨论本文建议以外的其他方法，只要所用的方法满足适用的法规要求。如果讨论本文建议以外的其他方法，请与FDA仿制药办公室的相关人员联系。

有效成分：兰索拉唑

剂型/用药途径：迟释胶囊/口服

推荐的研究方案：3个

1.研究类型：空腹生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：30 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：申请人可考虑对本药品使用参比制剂校正的平均生物等效性方法。如果使用这种方法，申请人应提供生物等效性参数AUC和/或Cmax具有高变异性的证据（即，个体内变异>30%）。有关此方法的基本信息，请参阅Haidar et al., Bioequivalence Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products, Pharm.Res.25:237-241(2008)。

2.研究类型：餐后生物等效性试验

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：30 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：请参阅上述注释。请参阅盐酸金刚烷胺片生物等效性试验指导意见草案中更多关于餐后生物等效性试验的信息。

3.研究类型：空腹生物等效性试验（空腹状态下，将受试剂量洒在苹果酱上，共同服用）

试验设计：单次给药、双交叉体内试验

规格：30 mg

受试者：健康男性和非孕女性，一般人群。

附注：请根据经批准的RLD说明书将所有胶囊内容物洒在一匙苹果酱上共同服用。请参阅上述注释。

待测分析物（在适当的生物体液中）：血浆中的兰索拉唑

生物等效性评价依据（90% CI可信区间）：兰索拉唑

体内试验的豁免要求：规格为15 mg的试验符合以下条件的可以申请豁免：(i)剂量为30 mg时生物等效性试验数据符合要求(ii)所有剂量组的体外溶出试验数据符合要求(iii)所有剂量组的处方比例相似。请参阅米氮平片生物等效性试验指导意见草案中关于体内试验豁免的附注。

溶出度试验方法和采样方法：

FDA仿制药办公室（OGD）网站公开溶出度试验方法数据库（。请在上述网站查找本产品的溶出信息。请用所有规格各12个制剂单位的样品进行溶出度对比试验（受试剂量和参比剂量）。质量标准将在审评申请时确定。

体外鼻胃(NG)管对比试验：

经批准的参比剂量说明书声明，本药品可通过鼻胃管（16 Fr或更大管径）给药。请进行以下体外对比试验，比较受试剂量与参比剂量的给药效果，从而为NG管给药提供支持。

1.请使用各12个制剂单位的受试剂量和参比剂量确定沉降体积比和颗粒分散液粒径，规格为15 mg和30 mg且均分散于40 ml苹果汁中，具体步骤如下：

a)准备一支导管式接头注射器，将注射器柱塞拔出，打开一粒胶囊，将胶囊中的内容物全部倒入注射器中。插入注射器柱塞，吸取40 ml苹果汁，然后轻轻旋转注射器。

b)将注射器垂直于实验台放置，尖头朝上，然后立即记录0分钟时的沉降体积。请拔出注射器柱塞并测定注射器内颗粒的粒径。

c)请使用另一组12个制剂单位的药品重复步骤(a)中所述操作以制备颗粒分散液，然后孵育15分钟，记录沉降体积并确定颗粒粒径。

请提供D10、D50和D90水平下的所有粒径数据。可利用注射器上的刻度记录沉降体积。请提供定性描述，例如，颗粒凝聚情况和粘附到注射器壁上的颗粒数量。请在整个试验过程中以不同的间隔对注射器内容物进行拍照记录。

2.请使用各12个制剂单位的受试剂量和参比剂量（规格15 mg和30 mg）制备颗粒分散液，配合使用注射器和16 Fr鼻胃管将颗粒分散液送入容器中，然后在0和15分钟处测定颗粒分散液的对比粒径，具体步骤如下：

a)按照制造商的说明准备饲管。重复步骤1(a)中所述操作制备颗粒分散液。

b)将注射器与饲管相连接，使用注射器柱塞将颗粒分散液经由注射器和饲管推入收集容器中。

c)从饲管上取下注射器，吸取一些苹果汁后轻轻摇晃注射器，使液体经由饲管推入容器对系统进行冲洗。对收集到的液体进行粒径分析。

d)请使用另一组12个制剂单位的药品重复上述试验。但是，按照步骤a将胶囊内容物制成混悬液后，需要先等待15分钟，然后再将内容物注入饲管中。

请目测管路和注射器中是否存在聚集、附着、堵塞等现象，并在报告中提交所有观察结果以及相关证据照片。请提供D10、D50和D90水平下的粒径数据并报告上述试验中的冲洗液体积。

3.请执行回收率对比试验，确定通过16 Fr鼻胃管输送的苹果汁混悬液中初始规格的百分比。请使用两种剂量各12个制剂单位的受试剂量和参比剂量，在40 ml苹果汁中，遵循#2（上文）所述操作进行试验。请采用经验证的分析方法，测定0和15分钟时管出口处的兰索拉唑剂量相对于受试剂量和参比剂量的初始剂量的回收率。应当计算T/R回收率比以及T/R回收率比的90%可信区间。DBII将根据所提交数据的审查结果设定临时技术参数。如果观察到高变异性，则可增加试验所用制剂单位的数量。

4.请用两种规格各12个制剂单位的样品进行耐酸稳定性对比试验（受试剂量和参比剂量）。请使用以下方法：

a)用40 ml苹果汁制备颗粒分散液（静置15分钟），然后在管出口处收集颗粒分散液内容物。

b)将颗粒分散液内容物转移至含有500 mL 0.1 N HCl的溶出杯中（温度维持在37 ± 0.5°C）。

c)加入一定量的苹果汁冲洗鼻胃管并将所有残余内容物转移至上述溶出介质中。

d)耐酸试验应使用USP仪器II在75 rpm转速下进行。分析60分钟时释放的兰索拉唑剂量。

5.请提交沉降试验、粒径分析试验、耐酸试验和回收试验的标准操作步骤。

提交内容中请包括以下详细信息：每次试验所用的果汁类型、管和注射器（例如，材质、品牌、规格等）以及每次试验的管固定位置、震荡方式、分析场地和日期等。请提交所有试验的各项数据、平均值、标准偏差和变异系数(CV%)。申请人应提交照片来支持观察现象和结果。此外，请提供试验前和试验中的分析方法验证报告。

请对未过期的受试剂量和参比剂量批次执行上述所有试验。

兰索拉唑生物等效性试验指导意见草案

兰索拉唑生物等效性试验指导意见草案

溶出度试验方法和采样方法：

体外鼻胃(NG)管对比试验：

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