撰写质量标准中无菌检查项内容需注意的几个方面

审评三部霍秀敏王伟萍

摘要：本文汇总、分析了质量标准中无菌检查项内容的现状和存在的问题，根据中国药典2005年版二部附录无菌检查法的要求，阐述了撰写质量标准中无菌检查项内容需注意的几个方面，一方面与业内人士一起交流探讨，另一方面供注册申请人在制订质量标准时参考，目的是规范质量标准中无菌检查项的撰写，使其具有切实的操作性。
关键词：质量标准、无菌检查、撰写。

质量标准中无菌检查项的内容应与其他检查项的内容一样，包括供试品的制备、采用的方法、进行试验的条件、最后是标准规定要求。
但在审评过程中常见的无菌检查项的描述为：1、取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ H），应符合规定；2、取本品，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ H），应符合规定。
中国药典2005年版二部无菌检查法包括薄膜过滤法和直接接种法，不同的检查方法其试验条件不同，只有将经过验证确认可行的检验方法和检验条件完整描述在质量标准中，实验人员才能进行无菌检查操作；如果质量标准中无菌检查项描述为“取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ H），应符合规定”，实验人员不知采用的是薄膜过滤法、还是直接接种法，实际上无法进行检验。如果描述为“取本品，用薄膜过滤法处理后，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ H），应符合规定”，实验人员只知道采用的是薄膜过滤法，但不知道供试品制备使用的是何种稀释液、是否需要冲洗，以及采用的是何种冲洗液及冲洗量，还是无法进行检验。
鉴于目前质量标准中无菌检查项内容的现状和存在的问题，结合质量研究和质量标准制订的一般要求，谈一谈个人的看法，供业内人士探讨和注册申请人在制订质量标准时参考。
一、质量研究与质量标准的制订
质量研究是对研制产品的质量进行研究，其是通过确定与质量密切相关的、可以直接反映产品质量的项目，采用经过验证确认可行的方法，对产品的质量进行研究；目的是了解研制产品的质量情况，同时为制订质量标准提供项目、方法和限度（安全性检查项目的限度尚需依据安全性研究的结果制订）的依据。在对产品的质量进行了详细的和充分的研究后，确定需订入质量标准中的项目、方法和限度，制订出合理、可行的质量标准来有效地控制产品的质量。也就是说，质量标准的制订源于充分的质量研究，质量研究的结果为质量标准的制订提供依据。
例如，有关物质检查研究。注册申请人首先要对研制产品可能存在或产生的有关物质进行分析，并进行有针对性的方法研究，方法研究包括方法的选择和方法验证。如果通过多种分析方法试验，最后确定采用HPLC方法，就应对HPLC方法进行验证。方法验证的内容包括色谱柱的确定、流动相的筛选，检测波长的选择、以及专属性（主药与杂质、杂质与杂质、以及杂质与辅料之间的分离度）、灵敏度（最低检测限、定量限）、线性、范围、精密度、测试液稳定性等试验，有时还需进行系统适用性考察，以验证方法能够满足产品对有关物质控制的要求。制订质量标准中有关物质检查项内容时应则根据方法研究的结果进行撰写，包括：供试品溶液的制备、对照品溶液的制备（如为主成分自身对照法，则为对照溶液的制备）、采用的检查方法（HPLC法）、色谱柱、流动相、检测波长、试验操作方法，以及有关物质的限度要求。
综上，有关物质检查方法研究的结果为质量标准的制订提供依据，同时质量标准中有关物质检查项的内容应撰写经过研究的，并确认可行的方法的内容。无菌检查法的研究及质量标准中无菌检查项的制订过程，应该与其他检查项目的研究及质量标准中相应检查项目的制订过程一样。不仅应进行完善的质量研究，还应将经过研究认为可行的结果撰写在质量标准中，以使质量标准的内容完整，并具操作性。
二、无菌检查法的研究与质量标准中无菌检查项的制订
2005年版中国药典无菌检查法增加了方法验证的内容，这一要求完善了无菌检查方法研究的内容，因为只有通过方法验证证明可行的方法方可用于相应项目的检验。
中国药典2005年版二部虽然规定了无菌检查方法和方法验证的内容，但对具体的产品，由于不同生产企业采用的工艺、辅料等的不同，其制剂产品可能表现出不同的抑菌特性，故还需根据产品的特点进行相应的验证工作，尤其对一些含抑菌成分的制剂，其采用的稀释液种类、冲洗液用量和冲洗次数等会有不同，这些试验条件均需通过方法验证才能确认。如果不将经过方法验证确认可行的方法和试验条件在质量标准中进行描述，则可能会造成实验人员采用的方法不合适，方法未经验证可能不可行，最后导致结论不可靠的结果。也就是说，进行供试品无菌检查时，所采用的检验方法和检验条件应与验证的方法相同。
中国药典2005年版二部附录无菌检查法包括薄膜过滤法和直接接种法，不同方法的试验条件不同，验证试验的操作也不同。中国药典2005年版二部附录中对无菌检查法验证内容进行了规定，王伟萍老师也在中心的电子刊物上对含抑菌成分制剂的无菌检查中应关注方法学验证研究的内容进行了阐述，近来，注册申报资料中无菌检查法验证的内容确实在日渐完整和规范，但这种规范的研究仅仅体现在申报资料中，却绝少见到注册申请人将无菌检查法验证的结果撰写到质量标准中，造成质量研究与制订质量标准脱节。
注册申请人对无菌检查法进行了验证研究，究竟哪些内容应撰写到质量标准中呢？其实无菌检查项与其他检查项内容的要求是一致的，应包括：供试品的制备（采用何种稀释液）、采用的检查方法（薄膜过滤法或直接接种法）、采用的冲洗液及冲洗量（如采用薄膜过滤法），以及标准规定（不得有菌生长，应符合规定等）。
只有将经过验证确认可行的检验方法和检验条件撰写在质量标准中，才能确保供试品无菌检查切实可以操作，才能确保检验结果准确可靠。
以上是本人对质量标准中无菌检查项内容撰写的一点想法，不当之处请指正。

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