进口药品说明书【药理毒理】撰写原则

药品说明书是为医生和患者提供有效性和安全性信息的规范文书。进口药品可能会在不同国家或地区上市，而不同国家或地区的研究审评体系和临床实践可能不同，其相应上市说明书的内容和格式可能存在差异，其中非临床研究所涉及的药理毒理部分存在同样的情况。从目前申报情况看，进口药品说明书如何参考境外说明书进行修订，不同申请人的信息采集不尽相同。
药理毒理学部在以往工作的基础上，参考国家相关规定，分析讨论了进口药品说明书【药理毒理】内容撰写原则。本文对上述原则进行介绍，以供申请人和审评人员参考，减少评价过程中有关说明书发补、邮件沟通等不必要的资源浪费，提高质量与效率。
以下所述说明书相关的内容如无特别说明则均为【药理毒理】项。
一、不同版本说明书的差异
1、不同版本说明书的表述格式不同。来自于不同上市国家或地区的说明书格式会有所不同，非临床有效性和安全性信息在不同国家注册批准的版本中表述方式也会有所不同，见附件1。
在我国药品说明书中涉及药理毒理的内容出现在【药理毒理】及【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】中，其中，【药理毒理】包括“药理作用”和“毒理研究”两部分。
2、不同版本说明书收载信息不同。同品种在不同国家或地区的说明书中收录的非临床药理毒理研究数据可能有所差异。如日本说明书对有效性内容收载较多，包括临床前体外研究及动物试验结果，其安全性部分较少；欧盟和美国说明书的有效性内容较简练，美国说明书的安全性内容较为丰富，欧盟版安全性描述简单。
我国说明书【药理毒理】部分中，“药理作用”重点阐述药物与临床适应症相关已明确的药理作用，包括药物类别、药理活性、作用机制等；“毒理研究”是指与临床应用有关、有助于判断药物临床安全性的非临床毒理研究结果，一般包括遗传毒性、生殖毒性、致癌性，必要时包括重复给药毒性、依赖性、安全药理及其他与给药途径相关的特殊毒性等信息。
二、进口药品说明书的撰写原则
基于上述差异，结合说明书技术审核中的实际情况，药理毒理学部充分讨论分析了进口药品说明书【药理毒理】项内容，并初步制定了涉及药理毒理内容的国内说明书撰写原则：
1、严格按照SFDA发布的药品说明书和标签管理规定（局令第24号）中【药理毒理】部分的格式（见附件2）和内容要求，将在境外上市说明书中散在的相关信息整理合并收录，注意可能需要收集整理散在于不同国家或地区上市说明书中的相关信息，而不应仅仅是对国外说明的简单翻译。
2、“药理作用”部分撰写遵循“严进”原则：应严格对应说明书所载适应症范围，避免药理作用宽泛收录引起误导。内容应来源于与临床适应症对应的药理活性和作用机制，对临床用药具有关键提示价值。
3、“毒理研究”部分撰写遵循“宽进”原则：安全性方面相关信息应尽量收录。同一产品在不同国家或地区上市时所提供的非临床研究数据可能不同，导致其说明书内容可能不一致，此时应综合、收录不同说明书中的所有相关信息。
4、如果目前境外上市说明书中缺失相关内容，应根据原有研究资料进行修订并提供相关资料及其修订依据。
5、翻译应专业、准确，描述应规范、简练，规范术语可参考SFDA或ICH发布的相关指导原则。
6、以上原则同时适用于在一国/地区上市的品种存在不同版本的说明书内容的整合。
7、如果说明书其他部分涉及药理毒理相关内容，应采用与【药理毒理】部分一致的内容及术语，如【注意事项】和【孕妇及哺乳期妇女用药】部分。
8、进口药品如果存在多个境外上市说明书，申报资料中应同时一并提供作为参考。说明书内容取舍应说明依据。
三、审评案例
某日本上市进口品种，对其“药理作用”内容作了大量删简，保留与适应症相关的关键药理作用、作用机制。
某欧盟上市进口品种，未提供遗传毒性、生殖毒性、致癌性试验内容，参考了申报资料的试验内容补充。
某美国和欧盟同时上市品种，除描述特殊毒理相关内容之外，加入了一方说明书中对临床不良反应具有提示意义的重复给药毒性内容。
某美国、欧盟、澳大利亚、加拿大均上市品种的毒理学内容不一致，毒理研究内容遵循“宽进”的原则，综合收录所有相关信息。
附件1：不同国家或地区说明书中可能涉及药理毒理的相关部分

国家或地区

【药理毒理】可能涉及的相关部分

美国

5 WARNINGS AND PRECAUTIONS
Special toxicity, such as Fetal Toxicity/ Embryo-fetal Toxicity
8 USE IN SPECIFIC POPULATIONS
Such as Pregnancy and Nursing Mothers
12 CLINICAL PHARMACOLOGY
12.1 Mechanism of Action
13 NONCLINICAL TOXICOLOGY
13.1 Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment of Fertility
13.2 Animal Toxicology and/or Pharmacology

欧盟(SmPC)

4. CLINICAL PARTICULARS
4.6 Pregnancy and lactation
5. PHARMACOLOGICAL PROPERTIES
5.1 Pharmacodynamic properties
Mechanism of action
5.3 Preclinical safety data

日本

PRECAUTIONS
PHARMACOLOGY

加拿大

WARNINGS AND PRECAUTIONS
Carcinogenesis and Mutagenesis
Special Populations
Pregnant Women
Nursing Women
Function system(e.g. Cardiovascular)
ACTION AND CLINICAL PHARMACOLOGY
Mechanism of Action and Pharmacodynamics
DETAILED PHARMACOLOGY
Animal Pharmacology
Human Pharmacology
TOXICOLOGY

澳大利亚

PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
PRECAUTIONS
Effects on Fertility
Use in Pregnancy
Use in Lactation
Carcinogenicity
Genotoxicity

中国

【注意事项】【孕妇及哺乳期妇女用药】涉及生殖毒性等部分
【药理毒理】
药理作用
毒理研究

附件2：【药理毒理】部分格式：
【药理毒理】
药理作用
毒理研究
一般毒理
遗传毒性
生殖毒性
致癌性
其他安全性试验（非必需）
附件3:【药理毒理】部分实例
【药理毒理】
药理作用
坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素Ⅱ受体（AT1）拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解。
毒理研究
遗传毒性：Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、CHO细胞染色体突变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。
生殖毒性：雌性和雄性大鼠经口给予坎地沙坦酯300mg/kg/d（按照体表面积计算，为50kg人每日推荐最大剂量32mg/d(MRHD)的83倍），未见对生育力的明显影响。大鼠妊娠后期及持续至哺乳期经口给予坎地沙坦酯≥10mg/kg/d（按照体表面积计算，约为MRHD的2.8倍），子代存活数减少，肾盂积水发生率增加。妊娠家兔经口给予坎地沙坦酯3mg/kg/d（约为MRHD的1.7倍），可见母体毒性（体重减轻和死亡），未见对存活母体的胎仔存活率、体重、外形、内脏及骨骼发育的明显影响。妊娠小鼠经口给予坎地沙坦酯达1000mg/kg/d（约为MRHD的138倍），未见母体毒性，未见对胚胎-胎仔生长发育的明显影响。
致癌性：小鼠和大鼠分别经口给予坎地沙坦酯达300和1000mg/kg/d，连续给药104周，上述剂量下的暴露量分别为MRHD时暴露量的7倍和高于70倍，均未见致癌性证据。

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