简介欧盟医药管理局的肺动脉高压医药产品临床研究指导原则

摘要：欧盟医药管理局的人用医药产品委员会(CHMP)发布了CHMP关于治疗肺动脉高压医药产品的临床研究指导原则草案，为评价新的用于治疗肺动脉高压的医疗产品或药物提供指南。本文旨在介绍该指南，为相关药物的临床试验设计和评价提供借鉴。
关键词：欧盟医药管理局；肺动脉高压药物；临床试验
      肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH，指肺动脉压力增高而肺静脉压力正常）是一组多病因且预后差的疾病，传统治疗药物包括：钙离子拮抗剂、抗凝剂、利尿剂。近年来开发并已经在美国和欧盟注册上市的PAH特异性药物包括：前列环素类、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。
      本文旨在介绍CHMP关于治疗肺动脉高压医药产品的临床研究指导原则草案〔1〕。该指导原则适用于2003年威尼斯肺循环高压分类的第一大类即肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension, PAH），但先天性心脏病、肺静脉闭塞病、肺毛细血管瘤相关的PAH例外。该指导原则不针对左心疾病相关、肺呼吸道疾病/缺氧相关、慢性血栓/栓塞及其他原因引起的肺循环高压。
一、指导原则的主要内容
1. PAH药物的疗效评价标准
      已经上市的PAH药物的有效性主要建立在改善运动能力的基础上。然而现在认识到，一种新疗法的理想目标是延长生存时间、降低发病率、减轻症状和提高生活质量。
1.1 疗效相关变量
      全因死亡率：对一种预后很差的疾病，全因死亡率有特别重要的意义。肺动脉高压是一种致死性疾病，减轻症状并不一定与延长生命有关联，观察全因死亡率和生存时间尤为重要。因此提倡把全因死亡率纳入临床研究的终点，尤其是对于病情严重的患者。任何新药应当至少显示对生存时间没有负面影响。强制性地要求报告对死亡率的影响、全部死亡数据及其死亡原因。只有把死亡作为一级终点的长期对照研究，才能够支持关于死亡率的特殊声明。此外，还应当仔细鉴定确切的死因，尤其是心血管死亡。
      PAH-相关发病：指标志着PAH病情恶化事件的发生。例如：非计划的PAH相关的住院、功能分级或运动能力的恶化。临床试验中，发生此类事件的时间和频率可以用于评价药物疗效。PAH-相关发病应当预先明确定义，例如将PAH相关的住院定义为：因PAH相关的临床状况（例如右心衰、心律失常、晕厥、咯血、胸痛、呼吸困难或住院置入导管使用依前列醇治疗）而住院至少24小时。
      临床症状：通常使用WHO/NYHA的功能分级（在使用传统治疗的特发性肺动脉高压患者，此分级具有判断预后的价值）。长期（不少于6个月）的WHO/NYHA功能分级改善是一个具有临床意义的终点。然而功能分级的主观性限制了单独使用它作为一级终点。
      运动能力：PAH药物的关键注册研究中最常用的一级终点是6分钟步行试验(6MWT)的短期改善。当治疗PAH药物的适应症限于改善运动能力时，6MWT可以作为一级终点。然而，运动能力的改善与生存率之间尚缺乏明确的相关性，6MWT仍有局限性。在长期的临床试验中，当治疗目标定为对临床恶化有效时，提倡将6MWT的恶化(例如定义为6MWT从基线下降15%，经两次序贯的不在同一天进行的6MWT确认)与其他疗效终点结合起来使用。鼓励发展和验证其他测试运动能力的方法。
1.2 一级终点
      随适应症和治疗目标不同，一级终点可以不同。
      改善运动能力：当治疗目标限于改善运动能力，只要没有安全性的负面信号，6-MWT可作为一级终点。对于非特发性PAH、病情较轻的PAH患者、或联合治疗研究，应预先定义“最小的有临床意义的差异”。
      复合一级终点：提倡兼能反映死亡率和临床恶化时间的复合一级终点。必须根据背景因素 (例如病因、病情严重程度) 定义复合终点及其组成成分。任何被选取的参数应当具有临床相关性，并被充分地定义，经过充分的验证和一致的判定。例如PAH特异性的症状可以作为一级终点的组成成分。建议采用以下指标作为复合终点的组成成分：全因死亡、非计划的PAH-相关的住院时间和PAH-相关的临床恶化时间（恶化定义为： WHO 功能分级的升高、运动测试的恶化、右心衰竭）。
      在定义复合终点时，每一个组成成分预期的相对贡献应当被考虑。药物对复合终点的任何单个成分的影响均应当作为二级终点予以考察，以保证药物对任一单个组分的影响与其对其他指标的疗效相互抵消。
1.3 二级终点
      血流动力学测定：用于评价治疗药物的价值仍未确定，因此，目前仅限于PAH诊断和作为二级终点。在药物研发的早期阶段，血流动力学测定可用于阐明作用机制或定义剂量－反应关系。此外，在PAH药物的儿科研究可能具有更为重要的作用。超声心动图和其他影像学技术(例如心脏核磁共振、PET扫描)有可能提供评价药物对血流动力学影响的无创方法，还没有被充分研究。
      健康相关的生活质量测试：治疗PAH的药物的使用途径和/或相关的不良反应可能影响患者的生活质量。据此，生活质量测试应当包括患者的感知：对自身疾病、以及治疗对日常生活、身体、心理的、以及社会功能的、幸福感的影响。
      生物标记物：尚仅限于作为药物疗效的支持性依据。基于目前的证据，神经激素，例如利钠肽、内皮素－1和去甲肾上腺素可能在PAH的病理机制起直接的作用，或可能与PAH的严重程度相关。
2. 受试者选择
2.1 入选标准
      应当明确规定PAH的诊断标准。鼓励入选病情较轻和较重的患者进行临床研究，例如WHO功能分级II级和IV级。患者的病因、发病与患病、诊断时间应当明确，便于判断患者的特征以及可能获得的疗效，并利于与其他药物比较。基线的病情通常用临床症状和运动试验分类，给予充分的评估。患者在入选临床试验之前的背景治疗下应当处于稳定的病情状态。在完全随机化的前提下，组间在年龄、性别、病因、病情严重程度和背景治疗方面必须充分平衡。
2.2 背景治疗
      因该病在欧洲为罕见病，通常需要全球范围募集患者，因此背景治疗可能存在很大差异，使研究结果的解释变得更为复杂。允许使用的背景治疗方法应当尽可能标准化。
3. 试验方案
      PAH为罕见病且预后差，考虑到临床试验的艰巨性，EMEA鼓励研发者在临床试验之前在试验设计方面寻求人用医药产品委员会（CHMP）的咨询协助。
3.1 人体药理学研究：与治疗其他心血管疾病药物的人体药理学研究没有本质上的不同。
3.2 药效学研究：应当阐明药物作用机制，以及剂量－反应关系。对于血流动力学、肺功能以及神经内分泌的影响，是这个阶段的研究重点。任何药物特异性的药效学参数均应当予以研究。优先募集PAH患者进行药效学研究。
3.3 药物代谢动力学研究：应当遵循相关指南。根据其代谢途径和预期的毒性，设计药代动力学研究计划。虽其例数有限，药物代谢的重要信息却能够通过设计良好的人群药代动力学分析获得。
3.4 药物相互作用：未来的趋势是联合治疗，因此，特别强调进行新药与背景治疗的相互作用研究。必须考察新药与PAH特异性的治疗药物之间可能的药效学和药代动力学的相互作用。
3.5 疗效探索研究
      目的是识别可能从研究药物获益的患者，并确定治疗剂量范围和剂量－反应关系，最好能够建立最佳治疗剂量。可以是安慰剂对照，至少考察2个剂量对于临床症状或/和血流动力学的疗效，尽管这样可能存在一定的伦理问题。为了能够与其他已经批准的PAH治疗比较，可以使用6MWT作为疗效评价指标。研究持续的时间长短取决于终点的选择，应当足以显示疗效。例如，以6MWT终点的最短观察时间是12周。
      如果探索性研究具有足够充分的把握度，可以被看作确证研究的一个部分。如果是一个已知作用机制的药物，药效学研究可以与剂量探索研究结合起来进行。
3.6 疗效确证研究
      需要进行随机双盲对照的临床研究。几个方面决定了确证性治疗研究的类型和数目：宣称的适应症、疾病的罕见性、预后差、可能缺乏活性药物对照。
      对照的选择：如果建议的适应症为现有治疗的加载，必须使用安慰剂对照。如果建议的适应症为改善运动能力的单一疗法，必须进行活性药物对照的研究，并应充分定义非劣效界值。如果宣称的适应症为防治临床恶化的单一疗法，出于伦理考虑，申请者必须证明使用安慰剂对照研究是正当的。可以选择其他的研究设计，但需要充分讨论并证明其研究方案的正当性。
      研究持续的时间取决于一级终点的选择。使用运动能力试验改善作为一级终点，研究时间可以是3－6个月。证明临床恶化时间的改善至少需要6个月。还取决于复合终点的组成成分，以及病情的严重程度。更长期地观察对死亡率的影响和疗效，可以在一个开放性的延伸试验阶段中进行。
      随着人们发现了PAH的多种发病机制，联合用药是治疗PAH的趋势。对于PAH特异性的治疗研究，入选患者数目应当具有充分的代表性，以使能够得到相应的联合治疗的宣称。此类宣称均应当在研究方案中预先规定。
4. 安全性评估
      本病的安全性数据库有限。在药物注册上市之后，仍应当尽可能长期收集药物不良反应和药物相互作用数据。必须证明药物对死亡率和发病没有有害的影响。建议在开放的延伸试验募集已经参加对照临床研究的患者继续观察安全性。基于临床前研究的信号或者药理学分类（例如内皮素受体拮抗剂的肝毒性，或血钙扩张剂的低血压反应），对研究药物预期的不良反应实行密切警戒监测。与药物特殊的转运系统固有相关的安全性问题同样需要予以关注。
      任何对于研究结果的特殊断言必须具有充分的数据证实。
二、要点解读
      治疗PAH药物的上市和应用状况，各国存在很大差异。CHMP关于治疗肺动脉高压医药产品的临床研究指导原则是建立在PAH及其治疗药物研究新进展的基础上，对于促进治疗PAH的药物临床研究及评价具有重要的意义。
      疗效评价的一级终点：已经上市的治疗PAH药物的关键性研究〔2-6〕表明，以往的疗效评价目标主要是改善运动能力，最常用的一级终点是用安慰剂校正的6分钟步行试验改善。随着治疗的发展，PAH的理想治疗目标不仅限于改善运动能力，应包括延长生存时间、降低发病率、减轻症状和提高生活质量；相关的疗效变量可以使用全因死亡率、PAH-相关发病、临床症状、运动能力(6MWT)等。因此，指南提倡使用兼能反映死亡率和临床恶化时间的复合一级终点。
      新药对死亡和生存时间的影响：PAH患者预后差，在长期研究中使用安慰剂不具备可行性，目前的研究仅限于12周～16周（例如波生坦的安慰剂对照研究〔4〕）。指导原则强调，必须证明药物对死亡率没有有害的影响，因此，建议安慰剂对照试验后继续进行开放性延伸试验，以获得长期的有效性和安全性数据。例如波生坦的上市后临床研究表明〔7〕，波生坦作为一线治疗169例WHO功能Ⅲ级的特发性肺动脉高压患者，1年、2年、3年存活率分别为85%、70%和86%，明显高于国际健康组织的肺动脉高压患者的期望生存率公式推算的1年、2年和3年的期望存活率（分别为69%、57%和48%），因此推荐患者使用波生坦以改善预后。由于不能长期使用安慰剂对照，无法比较相对于安慰剂对生存的影响，只能用现实生存期与期望生存期进行比较。
      受试者人群拓展：同一种药物对不同类型/病情严重程度的PAH疗效必须分别评价。以往上市药物的临床试验多数入选病情严重的PAH患者，而对功能分级II级患者的疗效证据相对薄弱。例如，依前列醇和波生坦的主要疗效研究入选的PAH受试者人群均为WHO功能分级III或IV级，因此两药目前均限用于WHO III级或IV级的PAH患者。指导原则指出，期待有更多的临床试验能够入选较轻的患者进行充分的评价。
      联合治疗的研究：是目前治疗PAH的研究热点，最引起关注的是内皮素-1受体拮抗剂与5型磷酸二酯酶抑制剂的联合，有早期试验提示两者联用可能带来获益，但还没有大规模临床研究的证据。进行联合治疗研究的原因有多方面：目前的治疗手段的效果仍然有限；PAH有多种发病机制，不同类型的PAH对治疗的反应有很大差异，联合作用机制不同的药物同时应用或序贯应用，可能带来更大的获益；前列环素类、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂在许多国家已经成为目前临床推荐的特异性治疗，与使用安慰剂对照相比，在已有药物治疗基础上进行加载新药的联合治疗研究在伦理上更容易被接受。联合用药需要重新评价有效性和安全性，因此，指导原则提出，必须进行新药与已有的特异性治疗药物之间的药效学和药代动力学的相互作用研究，并尽可能长期收集相互作用和联合治疗的安全性数据。
三、小结
      该指导原则反映了欧盟CHMP当前对于治疗PAH的药物临床研究及评价思路，对于此类药物的临床研究，具有一定的参考意义。
参考文献
〔1〕CHMP guideline on the clinical investigations of medical products for the treatment of pulmonary arterial hypertension〔EB/OL〕. https://yaorongyun-enterprise-data.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/policies/document/49fd1d41a760b585be6bd1d0553a1fd3.doc，dfs/human/ewp/35695408en.pdf - 2009-01-20.
〔2〕Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. The Primary Pulmonary Hypertension Study Group. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension〔J〕. N Engl J Med. 1996 Feb 1;334(5):296-302.
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〔4〕Channick RN, Simonneau G, Sitbon O,et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study〔J〕. Lancet. 2001 Oct 6;358(9288):1119-23.
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〔7〕McLaughlin VV,Sitbon O,Badesch DB, et al. Survival with first-line bosentan in patients with primary pulmonary hypertension〔J〕. Eur Respir J. 2005V25N2:244-249.