FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

赵亚男         赵明

美国卫生与人类服务部
食品药品监督管理局
药品评审和研究中心（CDER）
2002年4月
BP

I  前言

    本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议。 本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。本指南指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对BA、BE要求一致。本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。

II  背景

    食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。
A： 食物影响生物利用度可能的机制
    食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。 食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。食物可能通过如下方式改变生物利用度：
l 延迟胃排空；
l 刺激胆汁流量；
l 改变胃肠道（GI）pH值；
l 增加内脏的血流量；
l 改变药物的代谢；
l 与制剂或药物发生物理和化学反应
    刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生较大的改变。我们建议在食物影响生物利用度及饮食条件下生物等效性研究中采用高热量和高脂肪食物。
B：食物对药物制剂的影响
    制剂和食物同服，可以通过影响药物本身或制剂来改变制剂的生物利用度。事实上，没有特殊的研究手段，很难准确地知道食物影响生物利用度的机制。对于那些高溶解性和渗透性药物（BCS Class I）制成的迅速溶解的速释制剂，由于药物吸收不受pH和吸收位置的影响，食物的影响很小，溶解度变化也不敏感。然而，这类药物中那些在胃肠道中首过效应大的、吸收广泛的、发生络合反应的、不稳定的药物，食物对药物的生物利用度还是有影响的。在有些情况下，辅料、辅料之间相互作用及食物诱导的消化道生理变化也能促进食物对生物等效性的影响。对于那些快速溶解的BCS Class I 药物，食物通过延迟胃排空和肠道内滞留时间影响药物Cmax 和Tmax。然而我们希望在生物等效性研究时，食物这种影响在试验药和参比药之间是相似的。
   对那些速释制剂（BCS ClassII、III、IV）和缓控释制剂，食物的影响可能由更复杂的综合因素引起的，从而影响体内药物的溶解和吸收。在这种情况下，如果不进行研究也很难预测食物如何影响生物利用度的大小和强度及生物等效性。

III 食物影响生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议

    这部分对需要进行食物影响生物利用度试验的INDs、NDAs、和需要进行饮食条件下生物等效性试验的ANDAs提出建议。对已经批准的速释和缓控释制剂发生改变的，需要进行体内禁食下的生物等效性再研究，一般不需要进行饮食下的生物等效性研究。
A：速释制剂
1  INDs/ NDAs
    建议在INDs阶段的所有新化合物进行食物对生物利用度影响的研究。食物影响生物利用度的研究应在药物研发的前期进行，为进一步研究提供指导和筛选作用。食物影响生物利用度研究为设计安全、有效的临床试验、和药品标签上临床药动学部分、剂量和用法部分提供有价值的信息。如果申办者在新药批准之前生产的临床用药处方和工艺与以后上市产品不一致，应进行生物等效性试验，阐明两种情况下是等效的。
    申请人也可以参照相关的指导员原则（SUPAC-IR指导原则：速释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否需要体内生物等效性试验。这些生物等效性试验一般在禁食情况下进行。
2  ANDAs
    建议对所有的口服速释制剂除了进行禁食下的生物等效性研究，也要进行饮食下的生物等效性研究，但下列情况除外：
l 当试验制剂和RLD都是快速溶解、有相似的溶解曲线、含高溶解性和渗透性药物（BCS Class I）（见《基于生物制剂分类系统的速释口服固体制剂体内生物利用度和生物等效性指导原则》）；
l 当参比制剂标签上剂量和用法明确标明仅在空腹状态下服用；
l 当参比制剂标签上对食物是否影响吸收和用法未作任何说明。
B：缓控释制剂
    建议对所有缓控释制剂均需要进行食物影响的生物利用度研究和饮食下的生物等效性研究。
1 INDs/ NDAs
    建议对所有口服缓控释制剂进行禁食和饮食下的生物利用度对比研究。当临床试验用药物和以后将上市药物发生生产工艺和处方的变动时，建议申请人参照相关的指导原则（SUPAC-IR指导原则：缓控释口服固体制剂：扩大生产和批准后改变：化学、生产和控制，体外溶出试验、体内生物等效性文件）决定是否进行体内生物等效性研究。这些生物等效性研究一般在禁食情况下进行。
2  ANDAs
    所有这类缓控释制剂，除了进行禁食条件下的生物等效性研究，也需要进行饮食条件下的生物等效性研究。

IV  研究设想

    这部分是对需要进行食物影响的生物利用度研究和饮食条件下的生物等效性研究提供一般性考虑。申请人可以选择其他的设计和数据分析方法。但在方案中应提供设计和分析的科学性、合理性、正确性。 对一个已充分了解的药物，申办者也可以进行其他的研究，对标签上剂量和用法提供更合理的表述（如：不同餐、不同就餐时间下的用药量）。在研究缓控释制剂时，应考虑到制剂和食物之间的相互作用，可能发生突释，药物比预期快速的释放，导致对受试者安全性方面潜在的危险。
A：一般设计
    不管是速释制剂还是缓控释制剂的食物影响的BA研究，建议采用随机的、均衡的、单剂量的、两种处理的（饮食和禁食）、两周期的、两序列的交叉设计。一周期空腹（禁食条件），另一周期用试验餐（饮食条件）。对于饮食条件下的生物等效性研究，除了两种处理是试验制剂和参比制剂，其他的设计是相似的。两周期之间要有足够的清洗期。
B：受试者的选择
    不管是食物影响的BA还是饮食条件下的BE试验，都可以从一般的人群中选择受试者。如果安全性考虑需要排除健康者，选择患者也是恰当的。为了说明食物对BA没有影响或进行饮食条件下的BE研究，要有足够数量的受试者满足统计学的要求（见数据处理和标签部分），最少要完成12例研究。
C：剂量大小
    一般情况，预期上市后的最高剂量应经过食物影响的BA和饮食条件下的BE研究过。在一些情况下，从临床安全性考虑避免使用高剂量，确保使用低剂量。对于ANDAs，禁食条件下BE研究的药物应进行相同批次和相同剂量的饮食条件下的BE研究。多剂量的ANDAs，如果饮食条件下的BE研究使用了最高剂量，根据对比溶解曲线，低剂量的研究可以免做。（详见口服药物生物利用度和生物等效性指导原则一般性考虑）
D：试验餐
    建议食物影响下的BA和饮食条件下的BE研究采用预期最大影响胃肠道生理功能的食物，达到系统中可利用的药物受到的影响最大化。建议试验餐为高脂（约占总热量的50%）、高热量餐（约800-1000卡路里）。这种试验餐约150卡路里的蛋白质、250卡路里的碳水化合物和500-600卡路里的脂肪组成。（如：两个黄油煎蛋、两片熏肉、两片夹黄油的面包、4盎司马铃薯泥、8盎司全脂牛奶）。报告中应写明试验参的热量组成。如果热量组成与上述明显不同，应该提供科学的合理的解释。对于ANDAs 的探索性或证明性研究，食物影响的BA研究，公认可以采用不同组成的试验餐。但其中应该有一种试验餐属于上述的高热高脂餐。
E：试验管理
    禁食处理：试验的前夜禁食至少10h后受试者服药，240ml水送服，服药后4h禁食，服药前后1h自由饮水。在研究的每个周期，在相同时间受试者接受已规定的标准餐。
饮食处理：试验的前夜禁食至少10h后，受试者在服药前30min进推荐餐，受试者在30min内吃完， 药物在开始用餐30min后用240ml水送服。服药后4h禁食，服药前后1h自由饮水。在研究的每个周期，在相同时间受试者接受已规定的标准餐。
F：样品收集
    不管是饮食还是禁食处理，都要收集受试者的定时生物样本，通常是血浆，来描述母药完整的药时曲线。可以测定血浆中其他的成分如代谢物，申办者可以参考《口服药物的生物利用度及生物等效性指导原则一般性考虑》对这方面的建议。应该考虑到可能发生制剂和食物之间的相互作用改变了药时过程，禁食和饮食条件下血样采集时间可能不同。

V  数据分析和标签

可以描述和推测食物对生物利用度的影响，申请人可以将这些影响写进标签说明里。从BE和BA研究的药时曲线中可以获得如下参数：
l 总暴露量，或浓度-时间曲线下面积（AUC0-inf、AUC0-t）
l 峰浓度(Cmax )
l 达峰时间（Tmax）
l 缓控释制剂的延滞时间（tlag）
l 终点消除半衰期
l 其他相关的药动学参数
    报告中应该提供单个的，全体的统计结果( 如总体均数、标准差、变异系数)。BA、BE研究用相同标准的数据分析手段。在分析之前AUC、Cmax要进行对数转化。要报告AUC0-inf、AUC0-t、 Cmax的90%可信区间（见《生物等效性统计分析指导原则》）。对于INDs、NDAs来说，食物影响的BA研究，禁食处理为对照，对于ANDA的饮食条件下BE研究，参比制剂为对照。
    食物对药物吸收和BA的影响应该在标签的临床药动学部分描述出来。另外标签的剂量和用法部分应该指出食物对药物临床有关的影响下用药说明（如当食物和药物发生相互作用时改变体内的暴露量，是否导致药物安全性和有效性的担忧。或虽然没有改变药物体内的暴露量，但空腹服用可能会刺激胃肠道）。
    对于一个NDA来说，饮食条件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信区间（CI）没有落在禁食条件下的80%-125% ，饮食对BA没有影响就不成立。 这种情况下，申办者应该根据整个临床试验数据得到的剂量-影响（暴露-影响）相关性和/或临床药动学和药效学相关性对临床的意义，提供一些特别的建议。Tmax、tlag任何差异引起的临床相关性均要标明。食物影响BA的结果应真实地在标签的临床药动学部分报告，并在标签的剂量部分形成基本的表述格式（如：仅空腹服用）。 下面举一个内包装说明文字的例子：
    健康志愿者中在禁食和高脂餐下进行的食物对本药品影响性试验表明饮食条件下Cmax、AUC分别提高57%、45% ，这种提高有临床意义，本品应该空腹使用（餐前1h或餐后2h）。
    健康志愿者中在禁食和高脂餐下进行的食物对本药品影响性试验表明饮食条件下Cmax降低15%、AUC不变， 这种降低没有临床意义，因此本品使用与餐无关。
    饮食条件下AUC0-inf（AUC0-t）、Cmax90%的可信区间（CI）落在禁食条件下的80%-125% ，饮食对BA没有影响成立，这种情况下申办者在说明书的临床药动学或剂量和用法部分作特殊的说明,食物对BA无影响，假如禁食和饮食处理下的Tmax差异没有临床相关性。下面举一个内包装说明文字的例子：
    健康志愿者中在禁食和高脂餐下进行的食物对本药品影响性试验表明Cmax、AUC不受食物影响。因此本品使用与餐无关。
    对于一个ANDA来说，饮食条件下，若试验制剂的 AUC、Cmax90%的可信区间（CI）落在参比制剂的80%-125% ，试验制剂和参比制剂等效，虽然没有Tmax标准，但希望比较两制剂Tmax的临床相关性。饮食下的生物等效结果表明对于食物影响方面，试验制剂的内包装说明文字同参比制剂。 

VI  其他考虑

A：伴随进食同时用药
    对于NDAs，某些药物的标签上（含有颗粒的控释制剂胶囊）可能建议该药可以撒在柔软食物上，如水果沙拉、不需要咀嚼可以吞咽的食物上。对于标签上的这种说明，应该进行体内相关的BA 研究，即标签上所说的使用方法（试验处理）同服用完整的制剂方法（对照处理）在空腹状态下进行比较。
    对于ANDAs，试验制剂和对照制剂的生物等效性试验要说明是单剂量交叉研究。两种处理都应撒上标签上所说的食物之一，通常是水果沙拉。用平均生物等效性和90% 可信区间标准判断等效性。如果有其他食物方面的问题、设计和BE分析方面的问题，申请人可与普通药物办公室联系。
B：特殊的服用方法
    对于NDAs，某些口服溶液剂的标签（如环孢素A口服缓释溶液，）建议服用前可以与饮料混合后服用。当与不同的饮料混合后由于可能形成复杂的化合物、和发生物理-化学反应和/或生理因素的改变，BA可能发生改变。NDA申请人应该与临床药理学和生物药剂学办公室联系确定应该呈交何种资料支持标签上的内容。
    对于ANDAs，试验制剂和对照制剂的生物等效性试验要说明是单剂量交叉研究。两种处理都应和标签上所说的饮料之一混合。申请人应该提供证据证明标签上列出的其他方法不会引起生物不等效。用平均生物等效性和90% 可信区间标准判断等效性。如果有其他服用方法方面的问题、设计和BE分析方面的问题，申请人可与普通药物办公室联系。