眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用

审评三部宁黎丽

摘要：随着眼用制剂的发展，抑菌剂的眼表损害已逐渐引起眼科临床和药物研发人员的关注。抑菌剂的正确选择和合理使用是保证眼用制剂安全、有效性的关键问题。本文介绍了眼用制剂中抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则，并提出了眼用制剂中抑菌剂合理使用的一些思考。
关键词：眼用制剂，抑菌剂，合理使用
眼睛是人体的重要感觉器官，是人类与外界交流的重要工具。眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂，它的安全性一直为人们所关注。目前，国内市场使用的眼用制剂大多数为多剂量包装，制剂一旦开封后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，从而产生安全性隐患。为了防止眼用制剂在使用中被微生物A染,大部分眼用制剂（包括抗生素类）中都添加了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂，是指能防止或抑制病原微生物生长与繁殖的化学药品，通过干扰微生物有机体的生长、繁殖和新陈代谢来发挥抑菌作用。但抑菌剂同时也对眼组织细胞产生作用，这也是抑菌剂存在眼部细胞毒性的原因。常用的抑菌剂在超过一定浓度时，对眼组织细胞都具有一定的损害作用。随着临床用眼用制剂的不断增加，其所含抑菌剂对眼表功能的损害，也逐渐引起眼科临床和药物研发人员的重视。因此，抑菌剂的正确选择和合理使用是保证眼用制剂安全性的关键问题。
一、抑菌剂的种类、眼表毒性及选择原则
1、眼用制剂中常用抑菌剂的种类
抑菌剂的种类很多，常用在眼用制剂中的抑菌剂根据其化学结构和性质可分为以下几类：①对羟基苯甲酸酯类，如羟苯甲酯、羟苯乙酯等；②阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵、苯扎溴铵等；③醇类，如三氯叔丁醇；④有机汞类，如硫柳汞、硝酸汞；⑤酸类，如山梨酸；⑥新型抑菌剂，polyquaternium(进口眼用制剂泪然已有使用)。
2、眼用制剂中常用抑菌剂的眼表毒性
临床研究、动物实验以及体外细胞培养等基础研究结果表明，常用抑菌剂对眼表会产生一定的毒副作用。例如苯扎氯铵可导致眼部炎症、过敏、纤维化和干眼症；硫柳汞可引起明显的点状角膜上皮损伤、可使隐形眼镜变色。国外学者对含抑菌剂和不含抑菌剂的抗青光眼眼用制剂的眼表毒性进行了研究，结果显示：使用不含抑菌剂眼用制剂的患者中，疼痛、不适，灼烧感、眼部干涩、流泪等症状明显低于使用含抑菌剂眼用制剂的患者。有人考察了含抑菌剂的眼用制剂对动物眼组织学的影响，结果观察到泪液脂质层出现损伤、角膜上皮细胞的微小突起消失等异常情况。在细胞培养实验中，也同样发现抑菌剂对眼组织细胞具有眼表损害。例如苯扎氯铵，在0.1－0.05％的浓度时，可使Chang氏结膜细胞立即溶解，在0.01％的浓度时，可使细胞在24hr左右死亡。
3、眼用制剂中常用抑菌剂的选择原则
眼用制剂中使用的抑菌剂原则上应该满足以下要求：①有效性：抑菌剂应具有广谱抗菌能力，对细菌(特别是绿脓菌)以及真菌的繁殖有抑制力或杀伤力，作用迅速。②安全性：在临床规定的使用频次和浓度内，不会对眼组织(特别是眼角膜)造成刺激及伤害。③稳定性：抑菌剂和主药以及其他辅料等成份混合后不产生化学反应，对PH、渗透压不会造成影响；抑菌剂自身应比较稳定，耐热，可长期保存[1,2,3] 。
目前眼用制剂中使用的抑菌剂，几乎都难以完全满足上面这些要求。因此，需要从抑菌剂和主药以及其他成份的相容性、灭菌的影响及稳定性等角度出发，选择尽可能满足以上要求的抑菌剂。此外，由于眼用制剂中所含主药及辅料的种类、PH值、可能污染的细菌或真菌种类等不同，所需要的抑菌剂的有效浓度也会发生相应改变。
二、关于眼用制剂中抑菌剂合理使用的一些思考
1、多剂量眼用制剂中应加入抑菌剂。
通常单剂量包装、供一次使用的眼用制剂，可以不添加抑菌剂。但由于成本等原因，国内上市的眼用制剂大多数为多剂量包装，供多次连续使用。虽然抑菌剂有一定的眼表损害，但是，为防止多剂量眼用制剂在开封后及其后的保存过程中被微生物污染，需加入一定量的抑菌剂。
有的申报单位在抗生素类眼用制剂中不添加抑菌剂，尽管抗生素有一定的抗菌作用，但是不同种类抗生素的抗菌谱不同，对抗菌谱以外的微生物起不到抑菌作用。因此多剂量眼用制剂应选择适当的抑菌剂，保证其在多次使用时不被微生物污染。
2、眼用制剂处方筛选过程中应注重抑菌剂种类、浓度的选择。
研发单位在筛选抑菌剂时，一方面，应注意考察抑菌剂与主药及其他辅料在工艺过程中是否发生反应，抑菌剂的加入对处方pH、渗透压、稳定性等方面是否有影响。另一方面，应考察处方、工艺对抑菌剂效力的影响。如高温过程可能使抑菌剂分解。在处方筛选过程中，需要特别关注常用抑菌剂的配伍禁忌、热稳定性及抑菌特点等。如对羟基苯甲酸酯类抑菌剂对热稳定，配伍禁忌较少，但其抗菌谱窄，对绿脓杆菌作用弱，且发挥抑菌作用的速度较慢；苯扎氯铵等阳离子表面活性剂不能使用于碱性溶液中，同时与阴离子表面活性剂、硫酸锌、含硝酸根、碳酸根、水杨酸根的盐类存在配伍禁忌；三氯叔丁醇配伍禁忌方面文献报道较少，可以使用的范围较宽，但它的缺点是在碱性条件下或加热灭菌后抑菌效力降低。因此，处方筛选过程中应关注抑菌剂与其它成分之间的相互作用，以及处方、工艺对抑菌剂效力的影响。
目前，眼用制剂中抑菌剂对眼表的损害已引起了人们的重视。在筛选抑菌剂用量时应尽量采用抑菌剂的最低有效浓度，保证药品在使用过程及有效期内符合卫生学要求，同时，最大限度地降低抑菌剂对眼睛的刺激和损害。有一些品种的申报资料中，抑菌剂的用量超出安全限度；如苯扎氯铵的常用浓度为0.01－0.004％，而有的处方中使用量却高达0.05％，可能因此带来安全性问题。
3、应根据眼用制剂临床用药的需求选择抑菌剂
处方筛选过程中，除了应注意抑菌剂种类、用量的选择，还要综合考虑眼用制剂的临床用药的需求。
治疗型的眼用制剂：该类制剂需要优先考虑的是治疗作用，患者可以使用含有抑菌剂的眼用制剂，但在治愈后应该迅速停止使用。而且对于临床需长期使用的眼用制剂，如青光眼、白内障类等药物，已有文献报道，长期使用后，药物中抑菌剂对患者眼前部组织细胞——角膜上皮、角膜内皮、小梁组织及虹膜、睫状体可能造成损害。因此，开发临床长期使用或点眼频率高的眼用制剂时，研发者应尽量选用毒副小的抑菌剂，并严格控制抑菌剂的用量。
预防型眼用制剂：主要指用于干眼症、抗眼疲劳、预防近视等预防型眼用制剂。研发该类制剂时应尽量避免添加抑菌剂，或是处方筛选过程中选择低毒副作用的抑菌剂，以减少由抑菌剂引起的眼表损害。例如，干眼症患者的泪膜和泪道系统通常处于非正常状态，泪液动态交换速率较正常人慢；因此，患者不能在短时间内通过分泌泪液稀释药物中的抑菌剂，从而延长了抑菌剂在眼表的停留时间，在频繁、长期使用时会造成眼表损害。有机汞类抑菌剂存在一定的眼表毒性，并且在体内具有蓄积性，近几年有的国家已不允许该类抑菌剂用于预防型眼用制剂中。
目前，国内销售、研制的预防型眼用制剂多数含有抑菌剂。但随着人们对抑菌剂毒副作用的关注，部分不含抑菌剂的眼用制剂产品已经上市。主要是采用单剂量包装，供一次性使用。这种制剂虽然完全消除了抑菌剂对眼睛的损害，但也存在成本偏高、患者使用不便、用后药瓶处理等问题。从我国现有国情分析，在一段时间内含抑菌剂的预防型眼用制剂仍有一定的市场空间。因此，申报单位研发此类制剂时，应综合考虑，真正做到抑菌剂使用的合理、安全、有效。
眼内注射溶液、眼内插入剂及供手术、伤口、角膜穿通伤等所用制剂：2005版中国药典规定的特殊眼用制剂均不应加抑菌剂、抗氧剂及不适当的缓冲剂，且应包装于无菌容器内供一次性使用[4]。这是因为当眼部存在创伤时，对抑菌剂的吸收会增加；同时抑菌剂对创伤面具有刺激性，从而影响创面愈合。
三、小结
综上所述，眼用制剂中抑菌剂的正确选择和合理使用是保证药品质量，降低毒性的重要前提，必须引起我们足够的重视。应以科学严谨的态度，根据眼用制剂的种类、使用范围，选用合适的抑菌剂，并综合考虑抑菌剂的抑菌作用及其眼表损害，确保患者用药的安全。此外，希望尽快研制出新型高效低毒的抑菌剂，降低因抑菌剂给眼用制剂而带来的安全性隐患。
参考文献：
1.罗明生，高天惠. 药用辅料大全.成都：四川科技出版社，1995.
2.USP 28，NF 23，Antimicrobial Agents-Content ,1864-1866.
3.British Pharmacopoeia 1998，Appendix XVIC , Efficacy of Antimicrobial Preservation，A252－A253.
4.中国药典(2005版二部附录IG).

眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策