减肥药物临床研究评价的考虑要点

摘要：随着人们生活水平的提高，肥胖成为全球性公共卫生问题。减肥药物的疗效及安全性是研究与评价的焦点。为使制药企业对减肥药物研发有系统的认识，本文简要介绍肥胖的病因、治疗现状、减肥药物研发中存在的主要问题以及临床研究评价的考虑要点，供制药企业和临床研究者参考。
        肥胖是病因复杂的慢性疾病，与生理、遗传、饮食、代谢等多种因素相关。2005年世界卫生组织（World Health Organization,WHO）工作报告中估计全球大约有近20亿成人（15岁以上）超重或肥胖，预计到2015年，全球超重或肥胖的人口数将达30亿。由此引发的心脏病、高血压、糖尿病等多种严重疾患为社会和家庭带来了巨大的经济和精神负担。对于肥胖患者，控制体重，预防和减少并发症是临床治疗的目标。
        体重控制的主要途径是通过运动、饮食和生活方式的改善，但对于一些通过上述方式仍不能取得效果的患者，药物治疗也是一种选择。一些制药企业陆续在减肥药领域展开研发工作。然而，获得较为理想的安全有效的减肥药物并非易事。在过去的几年中，多个曾经风靡市场的减肥药相继撤市，几个正在进行临床研究中的新型减肥药物也因安全性问题而停止临床试验。针对减肥领域的创新药研发，制药企业需持严谨和慎重的态度。
1  肥胖的疾病特征
        肥胖是以体内脂肪过度蓄积导致健康损害的一种机体状态，与爱滋病、毒麻药瘾和酒癖，并列为世界四大医学社会问题。早在1997年WHO就在一份报告中将肥胖定义为疾病。据调查中国成人中有2.66亿超重，5300万肥胖，分别占成人总人口数的27.8%和5.5%^[1]。肥胖可导致心血管、呼吸、内分泌、消化、生殖及中枢神经系统等风险。肥胖患者较正常人更易罹患冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、脑血管意外、骨关节炎、睡眠呼吸暂停等疾病。有些调查还显示肥胖与某些癌症的高发有关。与同龄的正常体重个体相比，相对于各种原因的死亡，肥胖患者的死亡风险率增加。
2  肥胖的病因及判定标准
        肥胖是遗传、环境、行为等多种因素共同作用的结果。能量摄入超过能量消耗是导致肥胖的根本原因。
        体重指数（Body Mass Index，BMI）  目前常用的体重指数，简称BMI，是国际公认的一种评定肥胖程度的分级方法。具体计算方法是BMI=体重/身高²（kg/m²）。BMI与死亡以及出现主要并发症风险之间的相互关系随年龄、性别、种族和吸烟状态不同而变化，但有证据显示在人群中BMI从21kg/m²开始发生相应慢性疾病的风险就逐渐上升。WHO于1995年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health,NIH）于1998年,分别开始采用根据BMI对体重进行分级的方法，目前将BMI≥25kg/m²定义为超重，BMI≥30kg/m²定义为肥胖。由卫生部疾控司发布的中国肥胖问题工作组编写的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）》2003版中提出了中国人肥胖诊断的BMI界值，24kg/m²≤BMI＜28kg/m²为超重，BMI≥28kg/m²为肥胖^[2]。在儿童患者中，超重和肥胖属于同义词。美国儿科研究会（American Academy of Pediatrics，AAP）对儿童超重或肥胖的定义为：BMI大于或等于与其年龄和性别相符的BMI的95%，则为超重或肥胖^[3]。
        腰围（Waist Circumference,WC）  我国成年男性肥胖几乎都属中心性肥胖，也就是我们俗称的“将军肚”，而中年女性肥胖的特征绝大多数也是以腰腹部脂肪堆积为主。中心性肥胖体现的腹内脂肪积聚，通过对内脏脂肪含量的测量来反映。相比BMI，测量腹内脂肪堆积的程度更具病理意义，例如：体脂水平升高可能增加代谢紊乱及心血管病的风险。腰围与采用计算机断层扫描（Computed Tomography，CT）和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）检测得到的内脏脂肪含量相关，因此成为公认的简易的中心性肥胖判定标准。不同族裔人群的中心性肥胖采取不同定义标准，使用不同的腰围切点，并且男性和女性的标准也不同。WHO建议欧洲人群男性腰围＞94cm和女性腰围＞80cm作为中心性肥胖的标准，对于亚太地区，建议标准为男性腰围＞90cm和女性＞80cm。依据国内研究资料^[4]，目前我国专家共识以男性腰围＞90cm和女性腰围＞85cm作为中国人群中心性肥胖的标准。
3  肥胖治疗现状
        由于肥胖复杂的病理生理基础，治疗肥胖一直是医学界的难题。目前肥胖的治疗主要包括饮食行为疗法、外科手术治疗及药物治疗。对大多数患者来说，仅靠减少能量摄入或增加运动并不能达到满意的减肥效果，且由于难以坚持，体重常会在放松饮食控制或停止运动后迅速上升，甚至超过减肥前的体重。而选择外科手术风险较大，不易为患者接受。因此，药物是目前治疗肥胖的重要方法。
        最新美国食品药品管理局（Food and Drug Administration,FDA）减肥药物临床研究指导原则^[5]及欧洲成人肥胖治疗指南^[6]均规定，BMI≥30kg/m²或BMI≥27kg/m²且伴有肥胖相关共病（例如：高血压、2型糖尿病、高脂血症等），在无禁忌的情况下，推荐使用减肥药。国内建议^[2]，有以下情况可以采取药物治疗：食欲旺盛，餐前饥饿难忍，每餐进食量较多；合并高血糖、高血压、血脂异常和脂肪肝；合并负重关节疼痛；肥胖引起呼吸困难或有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；BMI≥24kg/m²有上述并发症情况，或BMI≥28kg/m²不论是否有并发症，经过3-6个月的单纯控制饮食和增加活动量处理仍不能减重5%，甚至体重仍有上升趋势者。药物治疗的适用人群也包括肥胖儿童。与成年人一样，儿童患者先要接受医疗评价以鉴别造成肥胖的遗传或内分泌病因及并发症，并首先进行生活方式调整，失败后再选择药物治疗^[3]。
        目前获批销售的减肥药物并不多，除芬特明、奥利司他的处方药Xenica和非处方药Alli外，2012年美国FDA新批准Vivus公司的Qsymia（苯丁胺+托吡酯固定剂量组合）和艾瑞纳制药/卫材公司的Belviq（盐酸氯卡色林）上市。目前我国批准上市的减肥药物仅有奥利司他，西布曲明和芬氟拉明均因严重不良反应而撤市。
4  减肥药物研发中存在的主要问题
        减肥药物研发的主要问题在于其长期安全性。随着临床使用经验的积累，许多减肥药物的毒副作用、成瘾性、依赖性和对患者身心健康的影响逐渐被人们所认识，近年来有部分减肥药物相继撤市，另有一些被各国药品监管部门给予不良反应信息通报或风险警告。
        例如苯丙醇胺（Phenylpropanolamine，PPA）：2000年11月苯丙醇胺因其可能与妇女颅内或蛛网膜下腔出血有关而撤出减肥市场。芬氟拉明（Fenfluramine）：1997年美国药物不良反应监测中心发表报告认定，芬氟拉明与右芬氟拉明长期使用会引起心脏瓣膜不可逆的损伤，从而引起心脏病变，药品用于减肥风险大于利益，因而含芬氟拉明、右芬氟拉明成分的减肥制剂停止销售。西布曲明（Sibutramine）：1997年11月获美国FDA批准作为减肥药上市，2010年10月由于西布曲明(Meridia)可导致心血管疾病风险，FDA要求药品制造商自动将其撤出美国市场。利莫那班（Rimonabant）：临床研究结果显示，服用利莫那班的患者中出现了癫痫发作、抑郁、焦虑、失眠、攻击性和自杀倾向等神经和精神方面的安全性问题，研发单位宣布撤消利莫那班在美国的新药上市申请。
        可见，在减肥药物研发中，绝不可仅仅关注有效性而放松对安全性的重视。在上市前及上市后，对药物进行规范系统的临床评价至关重要。
5  减肥药物临床研究评价要点^[5]
5.1  Ⅰ期和Ⅱ期临床试验
        与绝大多数药物研发的路径一样，早期临床试验应对药物的耐受性、药代动力学特征和剂量-效应关系等进行充分的研究，提出拟用于Ⅲ期临床试验的用法和用量。由于脂肪过多可能影响产品的代谢过程，应在BMI范围较宽（例如：27kg/m²-35kg/m²）的患者人群中进行药代动力学研究。Ⅱ期临床试验的疗程应足够长，以获得最大或者接近最大的减重效应。由于用法用量会影响研究的样本量和研究时限，因此应预先考虑到产品最终的给药方案，是采用固定剂量还是可调整剂量。参与早期研究患者的BMI通常应该≥30kg/m²，而患有合并症患者的BMI通常应≥27kg/m²。
        主要疗效终点应该是比较试验组和安慰剂组之间体重变化的平均绝对值或百分比，以及每组体重相对于基线水平降低≥5%的患者比例。还应检测试验药物的剂量对常见的体重相关并发症的影响，在选择用于Ⅲ期临床研究的最合理给药剂量时应考虑到这些因素。
        因Ⅲ期研究设计是药物研发中最为关键的环节，因此，本文重点介绍Ⅲ期研究设计和评价考虑要点。
5.2  Ⅲ期临床试验
        试验设计和患者人群  应采用随机、双盲和安慰剂对照的试验设计。目标人群应为存在或者面临显著的体重相关的疾病和死亡风险，包括BMI≥30kg/m²的患者或者BMI≥27kg/m²且患有并发症（例如：2型糖尿病、高血压、血脂异常等）的患者。应尽量包括来自肥胖发病率高的各个地域和种族中有代表性的患者样本。应包括极度肥胖（BMI＞40kg/m²）患者样本。
        样本量和研究时限  美国FDA有关减肥药物临床研究指导原则中推荐阳性药物组样本量大于等于3000例，安慰剂组样本量大于等于1500例，至少观察一年。为获得长期安全性数据（包括是否停药反弹的长期数据），观察时间需延长。用于验证药物疗效的受试者人数可少于用于安全性评价的受试者人数。样本量应支持对性别、种族以及基线水平BMI等亚组的疗效和安全性进行分析。
        疗效终点  主要疗效终点：通过分析体重改变的平均值和绝对值对药物的疗效进行评价。平均值：试验组受试者相对于基线体重平均下降的百分比与安慰剂组的差值。绝对值：试验组体重相对于基线水平至少降低5%的受试者比例与安慰剂组体重相对于基线水平至少降低5%的受试者比例的比值。
        次要疗效终点：包括（但不限于）下列代谢参数的改变:血压和脉搏、脂蛋白、空腹血糖和胰岛素、糖化血红蛋白HbA1c（2型糖尿病）、腰围。
        在临床实践中，腰围用于内脏脂肪含量的间接检测，腰围增加提示血脂异常和糖尿病等代谢异常的风险升高。由于对减肥药物的评价通常包括采用CT或者MRI检测的内脏脂肪含量，所以腰围值不作为内脏脂肪含量检测的替代参数，只作为一种检测手段，用于确认受试者接受减肥药物治疗后腰围减小与预期代谢参数改善的相关性。由于受试者可能合并用药来治疗高血压、2型糖尿病和血脂异常等体重相关的合并症，因此与安慰剂组相比较，在接受减肥药物治疗后，减量或者完全停止合并用药的受试者比例也是重要的次要疗效终点。在临床研究方案中，应该包括根据血压、脂质或者血糖水平变化情况，直接减量或完全中止合并用药的方案。采用可靠的评估工具评估生活质量的改善也可作为次要疗效终点。
        疗效评价标准：总体而言，如果经过一年治疗后出现下列任何情况，可以认为该减肥药物有效：试验组和安慰剂组之间平均体重下降的差值至少达到5%，而且差值具有显著的统计学意义；试验组体重下降≥5%基线水平体重的受试者比例至少达到35%，约为安慰剂组患者体重下降比例的两倍，且二组之间的差异具有显著的统计学意义。接受减肥药物治疗的患者，预期会出现与体重下降程度伴随的血压、血脂、血糖或其他方面的改善。因此，应在疗效评价中考虑这些常见体重相关合并症的变化因素。
        标准治疗及联合用药  参与减肥药物临床研究的超重和肥胖患者应接受对合并症的标准化治疗，包括高血压、血脂异常和血糖控制等的药物治疗。
5.3  总体安全性评价
        脂肪水平检测  为确保药物诱导的体重下降主要是脂肪含量降低，应采用双能X-线吸收测定法（DEXA）或者其他适宜的替代方法，对受试者进行基线水平机体成分检测和随访检测。
        常规安全性指标监测  常规安全性指标监测，清楚记录下临床试验过程中发生的所有不良事件，并且对药物不良反应、退出病例和死亡病例进行独立分析，探讨其与给药时间、剂量范围、基线体重或肥胖类型等因素的关系。安全性监测的内容可能随着新数据的出现而发生变化。
        特殊的安全性评价  除常规安全性指标监测外，还应针对药品的不同作用机制采用特殊的安全性评价（特别是心血管系统和神经精神系统）。在新版的美国FDA和欧洲CHMP指南中均强调对减肥药物的心血管风险进行评估。西布曲明由于增加心血管不良事件的相对风险而被撤市的例子提醒我们，药物治疗带来的体重下降未必会减少心血管事件的发生，相反有可能增加心血管风险。开发治疗减肥的新药时，要有全局的观点，无论是在批准前还是上市后，都应考虑进行长期研究对心血管风险进行评估和监测。减肥药物即使没有理论上的心血管风险或安全信号，也应当通过心血管结局试验或一定样本量的II期和III期主要心血管不良事件Meta分析结果排除一定的额外心血管风险。对于作用于5-羟色胺（5-HT）受体的药品，特别是5-HT受体亚型，应包括采用系列超声心动图对心脏瓣膜疾患进行风险评价。此外，作用于中枢神经系统发挥作用的药品，还应包括对神经精神系统的评价。
        关注潜在的药物滥用或依赖问题  应特别关注减肥药物潜在的滥用或依赖问题，需记录并评价戒断反应的出现，观察它的缓解或减轻。必要时需进行有关药物滥用倾向的临床前和临床研究。
        评价潜在免疫原性  对治疗性蛋白质的潜在免疫原性进行评价的期限应不少于6-12个月。如果鉴别出过敏或者免疫反应为特征的不良事件，可能需要进行超过12个月的额外研究。
        警惕合并用药风险  肥胖患者多因并发症而接受联合治疗，存在潜在的药物相互作用风险。在临床试验设计中，应对此问题加以重视，对可能的风险因素进行全面评估。
5.4  特殊问题的说明
        2型糖尿病患者  与非糖尿病患者相比，患有2型糖尿病的超重和肥胖患者接受减肥药物治疗的疗效通常比较差，而且面临出现体重下降后低血糖等安全性问题。因此，在设计2型糖尿病患者参与的减肥药物临床试验时，应考虑下列建议: 通常患者HbA1c基线水平应在8%和10%之间；应排除空腹血糖水平＞270mg/dl的患者；临床试验方案应包括血糖控制较差的退出标准；临床试验方案应包括根据空腹血糖和/或HbA1c水平，降低或者排除口服降糖药物或者胰岛素的剂量（出现具有临床显著意义体重下降的患者）；在患者随机分组时，应根据基线降糖药物类别（例如：二甲双胍与磺酰脲）和基线HbA1c水平（例如：≤9%与＞9%）进行分层；应监测低血糖症患者的安全性。
        药物治疗引起的体重增加患者  减肥药物作用于中枢神经系统，而治疗精神或神经系统疾病的药物较容易引起中度至显著体重增加，因此在研究用于治疗药物引起的体重增加的药物时，可能会出现特殊的疗效和安全性问题。例如，需证明试验药物不会对引起体重增加药物（例如：非典型抗精神病药）的疗效和安全性造成不利的影响，或引起体重增加的药物不会影响试验药物的疗效和安全性。在开始药物治疗引起的体重增加患者的长期临床研究之前，应排除具有临床显著意义的药物相互作用并进行合理的临床前毒理学研究。考虑到5-羟色胺综合征的风险，一般而言，对于作用于5-HT，尤其是5-HT2_A 亚型激动剂的减肥药物,不应与体重增加相关的促5-HT药物进行联合用药研究。合格入选的患者，应在开始接受已知可引起体重增加的药物进行治疗的6个月内，有体重增加至少5%的记录。
        儿童肥胖患者  在儿童中进行新的减肥药物研究之前，通常应先得到成年人的Ⅲ期临床试验数据。而在开展儿童的III期临床研究前应先完成儿童患者中的药代动力学研究。应采用随机、双盲、安慰剂对照和为期1年的III期临床研究设计。一般应包括BMI大于或等于与年龄和性别相符的BMI的95%的患者。根据药物作用机制及在成人中的安全性特征，确定儿童患者的样本量。先期应限于青少年（12-16岁）。在进入研究前，应有患儿病史记录，表明生活方式调整未带来显著的体重下降。与成人患者评价要点相同，在先期临床研究中应包括患有一种或多种与体重相关的并发症（例如：2型糖尿病、血脂异常或者高血压等）的患儿。应尽量招募相同人数的男性和女性受试者，并从肥胖高发种族人群获得有代表性的样本。在评价儿童和青少年体重变化时需考虑到发育特征，采用的主要疗效参数应是BMI变化的函数（例如：BMI的平均变化率以及体重下降大于或者等于5%基线水平BMI的患者比例）。应采用安装在墙壁上的测距仪来测量身高。在随机分入试验组或安慰剂组之后，受试者应继续接受生活方式调整计划。除生长期儿童特定的标准安全性评价外，在儿童患者中对作用于中枢神经系统的药物，还应包括神经系统和精神状况的评价。
6  小结
        随着人们生活水平的提高，肥胖发展成为全球普遍的现象，控制肥胖和减少并发症成为临床迫切需求。减肥药物的疗效及安全性一直是研究与关注的焦点。近年来，相继有多个曾经名噪一时的减肥药物因严重不良反应被撤市，对全球减肥药物研发造成沉重打击，引发对减肥药物临床评价质量的质疑。本文介绍了减肥药物临床评价的考虑要点，旨在强调减肥药物研发的复杂性及评价方法的重要性,供参考。
        以上观点为针对研究设计时的重点内容的一般考虑，仅代表我们当前的认识，欢迎业界和研究者在制定方案过程中，及时与我们沟通和讨论，并提出意见和建议。
参考文献：
^[1] Yang, W, et.al. Prevalence of diabetes among men and women in China. N Engl J Med.2010;362:1090-101.
^[2] 中国肥胖问题工作组.中国成人超重和肥胖症预防控制指南（试行）2003版.
^[3] American Academy of Pediatrics, Policy Statement, Committee on Nutrition. Prevention of Pediatric Overweight and Obesity, Pediatrics.2003; 112:424-430.
^[4] Bao Y, Lu J, Wang C, et al. Optimal waist circumference cutoffs for abdominal obesity in Chinese. Atherosclerosis, 2008,201:378-384.
^[5] Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Guidance for Industry Developing Products for Weight Management(DRAFT GUIDANCE).U.S. February 2007.
^[6] Tsigosa C, Hainer V,Basdevant A,et al. Management of obesity in adults:European clinical practice guidelines.Obes Facts,2008,1:106-116.