生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理

生物利用度（BA）及生物等效性(BE)研究中的试验样品包括试验制剂和参比制剂。试验样品的真实可靠是对试验研究结果进行评价的前提。在药品注册涉及的BA及BE研究中，国内常见情况是注册申请人提供给试验机构（临床药理基地）的样品（包括试验制剂及参比制剂）仅可满足试验研究用量，即使使用后有剩余量，也常常由试验机构退还申请人。对试验样品的这种提供和管理模式，使得试验样品的真实性及其监管核查无从保障。为切实保证BA及BE研究结果的准确可靠、可追溯，有必要强化对相关试验样品提供和管理的要求。
对于BA及BE研究中试验药品如何提供和管理的问题，我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》^【1】中未专门讨论。美国FDA于2004年5月颁布了关于BA及BE研究中试验样品处理及保存要求的技术指导原则《Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples》^【2】，该指导原则中对试验样品的提供和管理有明确的要求。在我国相关指导原则出台之前，建议注册申请人参照FDA指导原则的要求向试验机构提供样品，试验机构对样品的抽样和保留样品的保存也建议参照FDA的上述指导原则进行。
FDA指导原则中对试验样品的提供和管理要求主要有以下几点：
1、样品提供量：申办人提供给试验机构的样品量除应满足试验研究需要外，尚应提供可满足全检需要量5倍的量用于留存作为保留样品，监管机构可在必要时对保留样品进行核查和检验。试验制剂及参比制剂的提供量均应满足留存保留样品的需求。例如对于口服片剂或胶囊，试验制剂和参比制剂可各提供300片/粒。
2、样品提供方式：申办人提供给试验机构的试验样品应进行适当包装，以便试验机构可以从中随机抽取BA/BE研究用样品。申办人给试验机构提供样品时，不能区分提供试验研究用样品及保留样品。
3、试验研究用样品的抽取：BA/BE试验研究用样品应由试验机构在申办人提供的试验制剂及参比制剂全部样品中分别随机抽取，抽样后的剩余样品分别作为试验制剂及参比制剂的保留样品。这种处理方式的目的是保证保留样品确实来自用于试验的批产品。
4、保留样品的保存：保留样品应由试验机构负责保存，并应建立严格、完整的保管链。为排除申办人替换样品的可能性，保留样品不得退还申办人保存。若试验机构确不具备样品保管要求的条件，可以委托独立的第三方机构对保留样品实施保管。第三方机构亦应对样品建立严格、完整的保管链。
5、上述样品的传递、抽样及保管过程均应建立详细规范的记录。
FDA指导原则中上述对BA/BE研究试验样品提供和管理的要求，目的主要是保证试验样品的真实性，从而保证试验结果的评价基础。
国内BA/BE研究中参照上述要求规范试验样品的提供和管理，既涉及注册申请人的责任，也涉及试验研究机构的责任和义务。这种样品管理要求对于保证BA/BE研究技术评价基础的可靠性，进而保证上市药品质量的可靠性具有重要意义，希望引起相关注册申请人及试验研究机构的重视。
对于试验样品的提供与管理，在BA/BE研究相关注册申报资料中应有详细的说明。资料中应当明确注册申请人提交试验机构的样品量、样品批号并附检验报告；明确BA/BE研究用样品的抽样方式及抽样量、保留样品量；明确保留样品的保管单位、保管方式、相关责任人等重要信息。
另外， BA/BE研究样品提供时还应关注试验制剂的制备规模及其与参比制剂的含量差异。试验制剂的制备规模应达到中试以上，采用的处方工艺应与大生产一致，制备过程应严格执行GMP要求。关于试验制剂与参比制剂的含量差异，一般情况下，二者的含量相差不应超过5%。例如口服固体制剂通常允许的含量范围为标示量的90～110%，也就是说，上下限之间可能存在20%的含量差异，若不对试验样品的实际含量予以关注，可能会导致试验结果出现大的偏差。通常试验之前应由同一实验室对试验制剂和参比制剂的含量进行测定，并将测定结果体现在研究报告中。

[参考文献]
[1]国家食品药品监督管理局. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则[EB/OL].
[2]FDA. Guidance for industry-handling and retention of BA and BE testing samples [EB/OL].
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm072869.pdf 2004-5-25

生物利用度及生物等效性研究中试验样品的提供与管理

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策