对流行性感冒治疗性药物确证性临床研究的考虑

审评三部李娅杰

流行性感冒（简称流感）治疗性药物确证性临床试验一般应采用随机、双盲、对照、多中心试验设计。应在不同人群，如健康成人、老年人、儿童、具有基础疾病患者中进行试验，以支持相应人群使用的安全有效性。
确证性临床试验设计和评价的考虑要点如下：
1、受试者选择
如缺乏确定流感的快速诊断方法，可选择疑似病例，如有快速确诊方法，应选择确诊病例。
疑似病例是指患者有流行病学史和流行性感冒的临床体征/症状。确诊病例的诊断标准应符合当时国内外相关公认的标准，应具有高度的特异性和较好的敏感性。目前确诊病例是指患者有流行病学史和流行性感冒的临床体征/症状，并经实验室检测证实。“经实验室检测证实”目前一般指：检测到病毒抗原或其基因，和/或分离到病毒，和/或得到血清学证实；如受试者死亡，有时无法获得恢复期血清,其病毒学实验结果需经两个或以上不同实验室证实。
在整个临床试验期间和各个试验地点应统一疾病的检查和确诊方法，并应具备和提供诊断方法学的验证性资料。
2、给药时机
为便于疗效评估，且遵循抗流感病毒治疗的一般原则，药物治疗启动一般应在症状发作的两天内。
3、对照药的选择
对于确证性临床试验，一般应选择安慰剂及阳性药（如有）作对照，其中阳性对照药应批准用于流感的治疗。
4、疗效判断指标
应根据流感带来的主要后果确定主要疗效判断指标。
如主要表现为全身中毒性症状，并发症不多，病死率不高，可以流行性感冒有临床意义症状体征的中位缓解时间为主要终点。
如流感引起明显并发症、或病死率明显增加，则应以减少并发症或降低病死率为主要疗效判断指标。次要终点可包括无发热状态的时间、患者的症状总体评估、合并症发生率、对症治疗药物的消耗和不同健康结果测定等。
5、有效性评价
应对服用至少一次研究药物且经实验室检测证实为流感的确诊病例，而非所有入选的疑似病例进行有效性评价。
6、安全性评价
应对接受过至少一次研究药物且进行过至少一次安全性随访的全部受试者进行安全性评价，不论其是否被证实为流感病毒感染。
7、实验室检测
采集的标本种类，标本的采集方式，标本的保存、运送，标本的检测时机和检测方法等均应符合有关部门在流感流行期提出的相应要求或公认的方法。
7.1 病毒特异抗原及其基因检查
一般取患者呼吸道标本或肺标本，采用免疫荧光或酶联免疫法检测甲、乙型流感病毒型特异的核蛋白（NP）或基质蛋白（M1）及亚型特异的血凝素蛋白。还可用逆转录－聚合酶链反应（RT－PCR）法检测编码上述蛋白的特异基因片段。
7.2 病毒分离
一般标本可采集鼻咽吸取液、口腔含漱液、气管吸出物或肺标本等。一般标本在采集后检测前应4℃保存，并于24小时内进行检测。所有标本检测应在统一实验室（中心实验室）进行，异地检测也应由中心实验室复核，进行检测的实验室应具有相应的资质。
7.3 血清抗体测定
应采取急性期（发病后7天内）和恢复期（间隔2-3周或以上）双份血清，－20℃保存直至检测。其抗体检测应在统一实验室（中心实验室）进行，该实验室应具有相应的资质。
从采样点至实验室的运送过程应符合有关部门对该类标本运送的要求。抗体检测应采用公认的方法，所用抗原应为当时流行株。如恢复期抗体效价比急性期高4倍或以上，一般可判断为流感病毒感染阳性。
8、耐药性检测
由于流感病毒变异较快，鼓励在临床试验期间对研制药物进行耐药性检测。
9、利益风险评估
对于全新的治疗性药物，应在充分考虑目标人群的健康状况、疾病本身的严重程度、疾病流行的严重程度等基础上，结合临床试验所出现的不良反应情况和临床有效性的数据，综合进行利益风险评估。同时，还需与现有的治疗手段、治疗效果，以及同类治疗性药物的安全有效性情况等进行比较分析，并最终进行安全有效性的综合评价。

以上为个人结合文献资料及审评实际中的体会，希望与大家共同沟通交流，有不当之处欢迎指正。

参考文献：
1. 流行性感冒临床诊断和治疗指南（2004年修订稿），中华医学会呼吸病学分会，2004
2. 人禽流感诊疗方案（2005版），国家卫生部，2005年8月11日印发
3. 扎那米韦美国FDA审评报告
4. 磷酸奥司他韦（达菲）美国FDA审评报告
5. 磷酸奥司他韦（达菲）EMEA 审评报告

对流行性感冒治疗性药物确证性临床研究的考虑

最新政策法规资讯

最新其他政策

同部门最新其他政策