临床安全有效剂量的探索与新药用法用量的确定

临床安全有效剂量的探索与新药用法用量的确定
临床组赵建中
最近审评中发现，有些申报品种中存在说明书或临床试验用法用量的确定比较混乱或者依据不充分的问题。
比较典型的一个例子是那格列奈片。那格列奈片是一种苯丙氨酸类血糖调节剂,由日本的味之素、山之内及Roussel-Morishitu 等三家公司首先研制开发上市。加拿大Novartis公司获得在大多数国家的上市权。本品在国外规格用量就有不同，如加拿大Novartis的产品有60mg和120mg两种规格，常用剂量为120mg三餐前服用；日本味之素公司有30mg和90mg两种规格，用法用量为90mg，三餐前及睡前服用共四次。国外的不同用法导致了国内的混乱，国内说明书中出现了4种常用起始剂量：60mg，90mg，120mg和60-120mg。其他品种也有类似情况。例如胍氨托美丁片，国外原发厂规格为600mg/片，常用量为600mg口服，一日一到两次。国内同品种拟用法用量为200mg，一日三次。来氟米特片国外前三天用量为100mg，一日一次，国内定为50mg，一日一次，甚至有的在临床试验中用量为20mg，一日一次。临床试验前确定药物用量依据的不足及临床试验的不合理设计，可能会导致相同品种的说明书中用法用量的不一致，将给临床用药带来困惑，并导致临床治疗安全性和有效性的担忧。
药物的剂量、血药浓度和临床效应之间有着直接的关系，这个关系是确定临床服药剂量的基础。根据这三者之间的关系，通过临床实践，应进行剂量探索研究以找到最小有效剂量和剂量增加后疗效不再增加而副作用增加的最大剂量，而后确定药物的剂量范围。因此，作为一个全新的药物，应该以药代学、药效学以及药理毒理研究为基础，进行剂量探索试验，严格按照试验资料提供的有关药物剂量—血药浓度—临床效应之间关系的信息制定用法用量。作为参照国外上市产品而开发的新药，因其用法用量已经有了大量的临床研究基础，安全性有效性有一定的保证，用法用量应该与原发厂产品保持一致。如果药代动力学、药物耐受性有种族上的差异，用于国人时需要对剂量进行调整，也需进行剂量探索的研究，以国人的临床研究资料包括药代动力学和临床试验资料为基础，来确定新的用法用量，不能想当然地把剂量减少了事。同样部分改变剂型和用药途径的新药、增加适应症的药物，其剂量的制定都要以临床剂量探索的研究资料为基础，对此法规现在已经有了相应的规定。
新药的研发过程中，确定药物的用法用量时，要注意两个关键点：1.在申报临床阶段，要注意药品规格及拟用剂量的制定是否合理、有依据；2.临床研究中是否进行了安全有效剂量的探索研究，同时要注意说明书中用法用量是否与临床试验中一致等。
类别:审评二部

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