王亚敏
药品上市后持证人根据其后续进行的研发工作、临床使用信息以及商业等其它方面的考虑向药品监管机构提出相应的申请，一般称之为补充申请。我国《药品注册管理办法》（以下简称“办法”）第七条对此有明确的定义。补充申请是药品注册工作中一类十分重要的注册行为。近来，国内化学药品补充申请的申报比率不断增加，亟需在注册管理法规的框架下制定相应的指导原则，以规范和指导各种补充申请的研究工作，提高此类注册事项的工作效率。为此，药品审评中心2004年及时启动了《化学药品补充申请技术指导原则》的起草工作。
指导原则课题组由中心审评人员组成，课题研究组由审评专家、研发单位及生产企业代表、省局注册部门代表组成。课题组起草的指导原则初稿经中心各部门审核修订，提交课题研究组讨论修订，形成指导原则第二稿，现已上网征求业内同仁的意见。国内以往没有发布过关于化学药品补充申请的有关指导原则，而且，由于本指导原则内容较多，为便于读者理解和参加讨论，尤其是对本指导原则的关键问题和重点问题有着更深入的了解，我们将围绕前期起草和讨论中的重点问题推出一系列文章，以使读者更好地理解指导原则起草中遇到的难点、重点问题以及目前的一些考虑，从而更有针对性地参与讨论，便于后续工作的开展。
一、背景
本指导原则在前期起草准备中，通过调研分析和讨论，课题组认为对补充申请事项的设定要根据我国药品研发和注册管理的实际情况，根据法规要求予以设定，在注册事项的设定上必须尊从国内药品研发和生产的实际情况。
补充申请注册现象是多种多样的，单就处方变更就可罗列出数十种不同的变更现象；如果将每一种变更现象罗列起来，可能达数百种。面对变更的多样性和复杂性，指导原则框架如何构建，是起草工作首先需要考虑和确定的问题。
我们选择了美国FDA、欧盟EMEA、澳大利亚TGA等药品管理当局制定的补充申请技术指南为调研素材，进行较为系统和深入的调研。通过横向比较，进行抽提分析，提炼出国外管理当局在制定相应指南方面的核心思路，以为国内补充申请有关技术指导原则起草工作提供参考和借鉴。所谓核心思路也即第二方面要谈到的内容。
二、对补充申请进行技术分类是该类指南的核心思路
通过调研，我们发现，FDA、EMEA、TGA三个注册当局尽管对补充申请事项方面的分类体系形式上不尽相同，但其共同之处是根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变更进行分类设定，并根据分类分别提出相应的技术要求和配套的管理措施。这也是国外补充申请注册管理和技术评价的核心内容。通过调研，我们发现，FDA、EMEA、TGA对补充申请进行技术分类管理，其分类体系和形式虽有不同，但确有共性。即通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。
总体上，EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即TypeIA变更、TypeIB变更、Type II变更及紧急安全性限制（Urgent Safety Restriction）。TypeIA属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更。TypeIB也属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变更。I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。除I类变更以外的，不需要重新申请注册的变更属于II类变更。TypeII属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。紧急安全性限制主要适用于药品标签的即刻变化。此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。对于原料药下述变更按延伸申请（extension application）处理，如已上市原料药变更形成不同的盐/酯，络合物/衍生化物，不同异构体比例。对药品规格、剂型、给药途径变更、生物利用度改变、药代动力学改变（即药物释放速度改变）等也按延伸申请处理，不属于补充申请范畴。
根据变更对对药品质量、纯度、效价等方面影响程度，美国FDA将补充申请分为三类，显著变更（A Major Change），中度变更（A Moderate Change），及微小变更（A Minor Change）。显著变更是指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及产品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（Prior Approval Supplemnet）。中度变更有两类报告类别。一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement - Changes Being Effected in 30 Days）。另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（a Supplement - Changes Being Effected）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。微小变更对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annual report）中详细阐述这种变更即可。
澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类：A类 变更执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。该类变更实际上属于“告知并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。B类 变更由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。C类 变更执行前需要先经TGA批准（Prior Approval Requied）。
通过调研和分析，我们发现，国外药品注册管理部门对补充申请采取的管理策略是对补充申请进行分类管理。从管理形式上，有只需通知药品主管当局后即可实施变更，或不需要通知药品主管当局也可实施的变更，有需通知药品主管当局，等待一定时间后方可实施的变更，有需先经药品主管当局批准后方可实施的变更。由此可见，有相当一部分变更是不需要经注册当局审批的，而是由药品申请人根据研究结果自我评估后即可实施。这与国内对补充申请注册管理是有差异的。但是，国外对补充申请注册管理这种表面上的差异，是基于其对补充申请科学的技术分类为基础的，就是说，根据变更对药品质量、安全性、有效性影响程度的不同，对变更进行技术分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品影响不大的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估，不需要事先审批。
通过对国外补充申请注册管理策略的调研分析，带给我们的主要启示，是补充申请技术指导原则的基本框架应是对补充申请进行分类管理。而且，技术分类要根据我国药品研发和注册管理的具体情况，不是一味照搬国外的技术要求，这一思路应是补充申请有关技术指导原则起草的基本思想。本指导原则借鉴了国外对补充申请技术分类的核心思想，并根据国内新药研发与生产的实际情况，及国内药品注册管理体系，确定了补充申请技术分类体系的基本框架。总体上，补充申请注册事项分为三类：第一类为微小变更，对产品底品质不产生影响。第二类为中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的品种没有产生影响。第三类为较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的品种没有产生负面影响。本指导原则就是根据上述分类原则将文中所涉及的第三～第十一项注册事项加以内在区划，但有的注册事项并不包含全部1～3类变更，可能只包含II类、III类变更。
三、关于分类设定的起草讨论情况
补充申请按技术分类管理的整理框架在前期讨论中得到各方的肯定。同时，在课题研究组全体会议上，来自研发单位的代表，专家代表，外企代表，省局注册部门代表对补充申请技术分类体系进行了认真研究和讨论，对这种技术分类体系给予了一致认可，认为补充申请按本指导原则中设定的三类（I、II、III类）变更进行技术分类有其科学性，便于实际工作中药品申请人掌握和对研究工作进行自我评估，研究工作的要求也考虑了国内研发和生产的实际情况，具有较强的可操作性和指导作用。
四、关于补充申请技术分类的深层面考虑
从对，FDA、EMEA、TGA三个注册当局尽管对补充申请注册管理和技术评价的调研中，我们发现，技术分类的设定实际上具有双重作用。其一是指导研发，其二是为注册管理提供技术支持和依据。目前国内补充申请设定的注册管理方式有申报审批、备案审查两种，其中对补充完善药品说明书的安全性内容按备案程序管理，对威胁公众健康的事件的变更处理提供了途径。“备案”程序一定程度上为补充申请的快速处理建立了通道。我们相信，补充申请技术分类体系将会为补充申请注册分类管理和补充申请的快速处理提供技术支持。
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