2017年度药品审评报告

       2017年，国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）认真贯彻中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号，以下简称42号文件）和国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号，以下简称44号文件）文件精神，以保证药品有效安全、满足公众临床用药需求为工作目标，在鼓励药物研发创新、提高药品质量方面开展了一系列工作，不断推进审评审批制度改革，坚持依法依规、科学规范审评，切实保护和促进公众健康。
       一、药品注册申请审评审批完成情况
       （一）审评审批总体完成情况
       1.批准上市药品情况
       2017年，总局批准上市药品394个（以药品批准文号计），其中化学药品369个，中药民族药（以下简称中药）2个，生物制品23个；国产药品278个，进口药品116个；国产药品中化学新药28个，中药新药1个，生物制品10个，化学仿制药238个，中药仿制药1个；纳入优先审评审批品种53个，占13.5%。
       2. 全年审评审批完成情况
       根据总局《关于调整部分药品行政审批事项审批程序的决定》（局令第31号），在原有技术审评职能的基础上，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）承接药物临床试验、药品补充申请和进口再注册3项行政审批决定职能。2017年，药审中心完成审评审批的注册申请共9680件（以受理号计，下同），其中完成审评的注册申请8773件，完成直接行政审批（无需技术审评，下同）的注册申请907件。排队等待审评的注册申请已由2015年9月高峰时的近22000件降至4000件（不含完成审评因申报资料缺陷等待申请人回复补充资料的注册申请），中药、化药、生物制品各类注册申请基本实现按法定时限审评审批，基本完成了国务院44号文件确定的解决药品注册申请积压的工作目标。2014年-2017年排队等待审评的注册申请数量变化情况详见图1。

       图1  2014年-2017年排队等待审评的注册申请数量变化情况
       完成审评的申请中，化药注册申请为7729件，约占全部审评完成量的88%。各类药品注册申请审评完成情况详见图2。

       图2  2017年各类药品注册申请审评完成情况
       3.各类注册申请审评完成情况
       药审中心完成新药临床试验（IND）申请审评908件，完成新药上市申请（NDA）审评294件，完成仿制药上市申请（ANDA）审评4152件；审评通过批准IND申请744件（涉及373个品种），审评通过建议批准NDA 143件（涉及76个品种），审评通过建议批准ANDA 273件（涉及123个品种）。各类注册申请审评完成情况详见图3。
 
       图3  2017年各类注册申请审评完成情况
       注：化药的品种数以活性成分统计，中药和生物制品的品种数均以药品通用名称统计，下同。
       （二）化药注册申请审评完成情况
       1.总体情况
       药审中心完成审评的化药注册申请7729件，其中完成化药ANDA 4135件，占化药审评完成量的53%，基本解决了仿制药注册申请积压的问题。完成审评的化药各类注册申请情况详见图4。
 
       图4  2017年完成审评的化药各类注册申请情况
       2.审评审批用时变化趋势
       化药各类注册申请审评审批用时显著下降，其中，仿制药一致性评价（以下简称一致性评价）申请平均审评审批用时约为70个工作日，仅为法定时限的一半；IND申请首轮审评审批平均用时约为120个工作日，为法定时限的1.09倍，基本实现按法定时限审评审批。2012年-2017年各年度申报的IND申请、NDA、ANDA审评用时详见图5、图6和图7。
       注：1. 一致性评价申请法定审评时限为120个工作日，审批时限为20个工作日，审评审批时限共计140个工作日；
              2. IND申请法定审评时限为90个工作日，审批时限为20个工作日，审评审批时限共计110个工作日。
 
       图5  2012年-2017年各年度申报的IND申请审评用时
 
       图6  2012年-2017年各年度申报的NDA审评用时
 
       图7  2012年-2017年各年度申报的ANDA审评用时
       3.审评建议批准的情况
       药审中心完成审评的化药NDA 236件，其中审评通过建议批准上市113件。完成审评的化药各类注册申请批准情况详见表1。
       表1  2017年完成审评的化药各类注册申请批准情况

成人患者的治疗。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，对于上述患者目前尚无有效的治疗药物，存在明确的临床急需。该药品针对上述患者具有较好的治疗效果，安全性可以耐受，为上述特定的患者人群提供了新的治疗选择。
       2.伊布替尼胶囊：为Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，适用于治疗既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病患者。该药品是全球首个全新作用机制的治疗慢性淋巴细胞白血病药物，为慢性淋巴细胞白血病患者带来更多的治疗选择。
       3.维莫非尼片：为一种小分子BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，适用于治疗BRAF V600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤。该药品是全球首个治疗恶性黑色素瘤的靶向药物，可有效提高患者用药的可及性。
       4.磷酸芦可替尼片：为小分子JAK1/JAK2激酶（Janus相关激酶）抑制剂，适用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。骨髓纤维化是罕见的骨髓增殖性肿瘤疾病，目前国内尚无明确有效治疗手段，该药品为全球首个用于治疗骨髓纤维化药物，可有效提高患者用药的可及性。
       抗感染药物：
       5.盐酸达拉他韦片、6.阿舒瑞韦软胶囊、7.西美瑞韦胶囊、8.索磷布韦片、9.奥比帕利片、10.达塞布韦片：为直接抗丙型肝炎病毒（HCV）药物，适用于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）。我国约有1000万丙型肝炎患者，上述药物批准上市有效解决了我国没有直接抗病毒药物的局面，为我国慢性丙肝患者提供了有效的突破性治疗手段。
       11.多替阿巴拉米片：为含有多替拉韦、阿巴卡韦和拉米夫定3种成分的新型抗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的固定剂量复方制剂，适用于治疗成人和12岁及以上的青少年的HIV感染。目前治疗艾滋病药物有不良反应发生率高、耐受性差、药物相互作用多等缺点，且长期服药存在耐药可能，该药品较已上市的治疗方案有一定的临床优势，为临床增加新的治疗选择。
       风湿性疾病及免疫药物：
       12.枸橼酸托法替布片：为Janus激酶（包括JAK3）选择性抑制剂，适用于治疗对甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎（RA）成年患者，可作为单药治疗，或者与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药（DMARD）联合使用。该药品是全球首个口服治疗类风湿关节炎的靶向药物，将为风湿关节炎患者带来更多的治疗选择。
       内分泌系统药物：
       13.达格列净片：为高选择性的人体肾脏钠葡萄糖共转运体（SGLT2）抑制剂，适用于II型糖尿病患者单药治疗。该药品是全球首个全新作用机制的口服降糖药物，可有效提高患者用药的可及性。
       循环系统药物：
       14.沙库巴曲缬沙坦钠片：为血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，适用于治疗伴有射血分数降低的慢性心脏衰竭患者（心功能Ⅱ-Ⅳ级），以降低心血管死亡和心力衰竭住院的风险。该药品是近二十年来全球慢性心衰治疗领域的突破性创新药物，在减少心血管死亡、全因死亡、心衰住院（包括首次住院和全部住院），以及改善症状和患者报告结局方面，超过目前指南推荐的循证治疗，可为临床增加新的治疗选择。
       皮肤五官药物：
       15.康柏西普眼用注射液：为国内首个适用于治疗继发于病理性近视的脉络膜新生血管引起的视力损伤的生物制品药物。由于城市化进程加快，用眼过度现象普遍存在，病理性近视引起的视力损伤并导致失明的发病人数呈上升趋势，该药品批准上市对有效提高此类病症患者的临床用药可及性具有积极意义。
       16.阿达木单抗注射液：为重组人免疫球蛋白（IgG1）单克隆抗体，新增适应症适用于需要进行系统治疗或光疗、并且对其他系统治疗（包括环孢素、甲氨蝶呤或光化学疗法）不敏感、或具有禁忌症、或不能耐受的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。该药品为国内首个全人源的TNFα单抗，在抗药抗体产生及安全性方面具有一定优势，为临床带来一种更安全且有效的治疗选择。
       神经系统药物：
       17.甲磺酸雷沙吉兰片：为选择性不可逆单胺氧化酶-B（MAO-B）抑制剂，适用于治疗原发性帕金森病。该药品在国外用于帕金森病早期的一线单药治疗，或与左旋多巴联用治疗中、重度帕金森病，可有效提高患者用药的可及性。
       消化系统药物：
       18.艾普拉唑肠溶片：为首个国产质子泵抑制剂创新药，新增适应症适用于治疗反流性食管炎,为临床提供更多有效治疗选择，增加了临床可及性。
       呼吸系统药物：
       19.丹龙口服液：为新的中药复方制剂，适用于治疗中医热哮证、支气管哮喘患者。该药品为我国上市许可持有人制度试点实施以来首个获批的中药新药品种，为哮喘病患者提供一种全新的安全有效的治疗方案，对提高患者的生存质量具有重要意义。
       预防用生物制品（疫苗）：
       20.重组埃博拉病毒病疫苗（腺病毒载体）：为我国自主研发的重组埃博拉疫苗，也是全球首个2014基因突变型埃博拉疫苗。药审中心按照有条件批准程序完成了该疫苗上市申请的审评，该药品对于应对埃博拉疫情的公共卫生需求和完成国家战略储备具有重大意义。
       五、主要工作措施及进展情况
       （一）审评审批制度改革纵深推进
       一是在2016年确立的以临床疗效为审评工作导向的基础上，以制度创新、流程再造为突破口，有破有立，逐步建立起以临床价值为导向，以适应症团队审评模式为核心的科学审评工作体系，形成了由项目管理人制度、适应症团队审评制度、沟通交流制度、专家咨询委员会与技术争议解决制度、优先审评制度、审评信息公开制度等组成的审评制度体系，组建了38个专家咨询委员会，建立起规范指导在前、沟通交流在中、审评决策在后的审评管理模式，加强审评环节的沟通和指导，申请人满意度不断提高。
       二是审评体制机制问题逐步得到了改善。实现了两个统一集中受理，9月实现仿制药一致性评价的集中受理，12月实现总局审评审批、备案的注册申请的集中受理，统一并规范了受理工作，解决了一直存在的受理与技术审评分离的问题。为推动审评审批一体化，5月1日起，药审中心承接临床试验等3项行政审批决定职能，这极大地提高了审评审批的效率，又落实了审评人员的责任，提升了审评人员的责任意识。实行了原辅包与制剂共同审评审批的管理制度，逐步建立起以制剂为核心、原辅包为基础的质量管理体系，药品上市许可持有人承担制剂质量主体责任的责任体系。
       三是认真落实42号文件，积极推进改革临床试验管理，加快上市审评19项具体改革任务。建立了《中国上市药品目录集》制度，发布了首批纳入目录集的药物；发布首批包含9个专利到期、终止、无效且尚无仿制药申请的药品品种清单；起草《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法》《接受境外临床试验数据的技术要求》《急需药品有条件批准上市的技术指南》《药物临床试验风险控制管理办法》《药品注射剂基本技术要求》《关于调整药物临床试验审评审批的公告》《化学原料药、药用辅料及药包材共同审评审批管理办法》，修订《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》，完善《药品技术审评信息公开管理办法》，进一步探索了专利链接、专利补偿、数据保护等制度。此外，药审中心还积极配合总局应对马兜铃酸、莎普爱思、匹多莫德、羧甲基淀粉钠等紧急突发事件，探索并建立了应对突发事件的工作机制和处理流程。
       （二）仿制药一致性评价工作取得突破性进展
       完成首批52件一致性评价申请的审评工作，其中通过一致性评价药品共13个品种（17个品规）。8月药审中心正式承接一致性评价整体工作以来，全面梳理一致性评价工作的受理、立卷审查、审评流程，调整审评系统，制定受理审查指南和立卷审查技术标准；建立专业审评依据，包括生物等效性以及临床药理学审评模板的构建，统计学审评要点和模板的进一步完善，以及国际、国内指导原则的归类、整理和更新等。备案参比制剂6028条，其中289品种备案3141条，备案的企业数量695个。经详细调研、企业确认、专家讨论等，通过的164个参比制剂已分期分批向社会发布或即将发布。圆满完成口服固体制剂已备案参比制剂的遴选工作。生物等效性研究（BE）备案和豁免研究方面，截至2017年底，一致性评价BE备案共计309条，其中289品种182条，共计124家企业，73个品种；非289品种127条，共计84家企业，77个品种。共提出基于科学性研究可豁免体内BE的品种82个（2批），首批推荐49个品种可豁免或简化体内BE。此外，为保证一致性评价工作高效开展，在药审中心网站还设立专栏集中公开相关公告，解答咨询问题3000余个，并梳理形成共性咨询问题解答，形成了《一致性评价百问百答》。
       （三）ICH工作迈出坚实一步
       2017年6月，总局成为国际人用药品注册技术协调会（ICH）成员，7月总局成立ICH工作办公室并设在药审中心。ICH工作办公室本年度开展了一系列工作。一是密切保持对话与往来，促进双方业务良好对接，就指导原则协调议题的处理、指导原则在中国的实施、转化与培训以及总局加入ICH管委会事宜等进行对话和磋商。二是派遣专家工作组（EWG）/执行工作组（IWG）专家36名参与国际指导原则的协调工作，11月代表团顺利参与了ICH日内瓦大会及专家组会议，出色地完成了各项出访任务，实现了预期工作目标，EWG专家在所在工作组的会议上的表现也获得各方认可和积极评价。三是规范ICH指导原则议题的处理工作，制定相关工作程序，针对ICH正在协调的27个指导原则，组织主办单位及外部协会成立了26个国内专家工作组，已组织处理的ICH指导原则协调议题共10个。四是深入研究指导原则在国内的转化实施，并组织开展研讨和培训工作，不断推进同国际标准接轨。
       （四）审评科学基础实现重点强化
       一是加快审评质量体系建设。组建48人的质量管理内审员队伍，制定《药品审评质量管理规范（试行）》，首次实现了中药、化药、生物制品全品种全部通过ISO9001质量管理体系认证；按照世界卫生组织（WHO）监管能力提升要求，WHO 2019国家认证标准完成了上市许可和临床试验监管两个模块的首轮自评估。二是加强审评技术指导原则体系建设。起草技术指导原则53个，系统梳理国外监管机构技术指导原则515个；依托新机制、新模式，与中国中医科学院西苑医院合作完成5个中药新药临床研究指导原则的制订工作，全面梳理中药技术指导原则和明确下一步制修订清单，加快完善符合中药特点的技术审评标准体系。三是加快审评信息化建设。建立药品品种档案登记平台；建立原料药、辅料、包材登记备案数据库，为下一步实现药物主控文件（DMF）制度奠定基础；推进药品电子通用技术文档（eCTD）建设，初步完成我国eCTD申报流程设计，起草《药品电子通用技术文档结构》《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》。
       （五）人事制度改革持续发力
       进一步优化内设组织机构，增设合规处、临床试验管理处、数据管理处和党委办公室（纪检监察室）4个职能部门；多渠道持续引进人才，全年新进人员223人，引进首席科学家2人，针对部分高层次人才不愿意参加公开招聘的情况，首次探索采用直接选聘方式对某些紧缺岗位进行招聘；加强与外单位合作联系，先后与山东省局、北京市局和浙江省局签订战略合作协议，加大人员培训力度，开展审评能力相关实践培训。
       六、2018年重点工作安排
       2017年，药品审评工作取得了一定进展，但仍存在着一些问题：一是如何将鼓励创新要求落到实处，建立符合国情的审评审批体系，需要深入思考研究；二是审评队伍能力还不能完全适应新一轮全球科技革命、制药产业创新发展和转型升级的要求；三是由于历史原因，已经批准上市的部分药品中存在的疗效或质量隐患尚未彻底解决，药品全生命周期管理体系亟需建立。
       2018年药审中心将紧密围绕总局工作部署，重点开展以下工作：
       （一）落实重点工作部署，推动药品高质量发展。2018年，药审中心将加强统筹协调，提高紧迫感，加快落实各项改革任务。积极推动药品注册管理办法修订，逐步建立科学、符合实际的现代药、传统药概念，以法治理念和要求指导药品审评工作。研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则。不断丰富药品品种档案，建立完善包括生产工艺、处方、原辅料包材、质量标准、说明书、上市后安全性信息、工艺变化等信息的数据库。全力以赴做好一致性评价工作，对应开展而未开展评价工作的品种，提前研究退出机制和处理措施，把工作做在前面。实时更新《中国上市药品目录集》，做好批准上市品种和通过一致性评价品种的信息公开工作。
       （二）继续围绕42号文件要求，不断推进各项改革措施落地。推进前瞻性、先导性和探索性的重大前沿技术与审评工作的结合，激发制药企业创新活力，促进制药产业创新发展和转型升级，加快新药好药上市，更好地满足公众临床用药需求。接受境外临床试验数据，优化临床试验审评审批程序，制定拓展性临床试验管理办法，支持拓展性临床试验。加快上市审评，制定急需药品有条件批准上市技术指导原则，修订完善药品注射剂基本技术要求，完善原料药、药用辅料和包装材料共同审评审批管理程序。提升技术支撑能力，制定药品审评项目管理办法，完善药品审评资料管理规范，加强药品审评审批信息保密管理。
       （三）加强基础建设，推进药品审评审批制度与国际接轨。加强国际合作，积极推进ICH相关工作。组织开展转化实施二级指南的相关事宜，完善ICH工作办公室的架构，建立符合ICH工作章程的相关工作制度，积极参与ICH国际协调和指导原则制定。继续推进建立注册申请受理、数据采集、评估、审评报告形成和审评过程管理的eCTD系统，尽早实现化学仿制药按eCTD要求电子申报和审评。
       （四）扎实推进审评体系和能力建设，加强人才队伍建设和管理。继续落实典型项目政府购买服务试点，积极推进新形势下药审中心组织体系建设，加快完善机构设置、专业设置、部门层级设置，提升药品审评审批能力，建立完善现代化的药品审评体系。根据审评工作的实际需要，进一步提高招聘精细化程度，探索高层次人才引进新渠道和新模式，不断优化人才结构。加大人员培训力度，设计分层次、有针对性的培训体系；深入推进适应症团队建设，提高适应症团队工作的质量和效率。
雄关漫道真如铁，而今迈步从头越。药审中心将坚定改革信心，不忘初心，牢记保护和促进公众健康的使命，以更加开拓创新的胆识魄力，更加锲而不舍的执着干劲，更加求真务实的工作作风，同心同德，真抓实干，加快建设具有国际影响力的、权威的、公众信赖的审评机构，继续谱写药品审评事业新篇章。