欧盟有关药品儿童临床试验指南介绍

审评三部文宇

摘要：本文介绍了欧盟有关药品儿童临床试验指南的主要内容，希望对国内进行儿童临床试验有所参考。
关键词：欧盟儿童临床试验指南

随着我国药品研发的不断进步，临床试验的逐步规范，儿童临床试验已经渐渐成为申请人涉足的领域。这反映了制药工业界对于儿童健康和用药状况的关注。另一方面，以往国内所进行的儿童临床试验不多，申请人大多不了解儿童临床试验的特殊性和如何进行儿童临床试验。现将欧盟（EMEA）的药品儿童临床试验指南介绍给大家，希望申请人能从中得到些许启发。
1．在儿童中需要对药品进行试验
在儿童中进行药品的临床试验是个难题。在儿童中进行一项对照试验涉及某些技术和伦理问题，而这些问题在成人中并非如此重要。
一项有益的临床试验可能证明或者否定治疗的价值。很清楚，即使整个受试者群获益，对照组和/或试验组的受试者在试验中也会受到伤害。儿童在很大程度上依赖于他们的监护人，这些监护人对儿童的健康和安全负有法律责任。由于儿童在法律上没有能力同意参加一项临床试验，根据国家法律，应从合法监护人那里获得知情同意。一直保持监护人和儿童的信任必不可少。
由于下列原因在儿童中进行临床试验仍然重要：
1．1科学原因
基于生理学和病理学观点，儿童，尤其是很小的儿童不能被认为是年龄小的成人，因为：
a）药代不同：
已知在早产儿和出生头几周的婴儿中其药代不同于成人（如，吸收的改变，由于代谢途径和肾功能的不成熟消除能力有限以及分布容积小）。在随后的婴幼儿和幼童时期，由于具有较快的生物转化率和相对增加的分布容积，为获得相同的血药浓度，与成人相比他们需要给予较高的剂量（单位体重或者单位体表面积）。
b）已发生变化的药效学反应：
受体功能和效应器系统未成熟，内环境稳定机制可能不十分发达。
c）特定的年龄相关的弱点
随着器官功能的成熟，有一定风险会不利于药物的研发（如，使用皮质激素可伴发体重增加和发育迟缓；在多动症儿童中使用苯丙胺会伴发精神运动发育受损）。
d）特定的病理学
由于发病率增加（如，中耳炎和营养不良）、疾病的严重程度增加（如腹泻）、特定的病理学（如，代谢的先天性缺陷，生长激素缺乏，新生儿窒息和动脉导管未闭），儿童所患疾病所需药品可能不同于成人。酶的异常经常首先出现于儿童期。
由于这些原因，在很大程度上许多药品对儿童的作用会与成人迥异，甚至剂量均按体重和体表面积计算也是如此。因此药品的成人用药经验不能正确预测儿童用药的最小有效剂量、最大耐受剂量、治疗作用或者不良反应。
1．2伦理学
在儿童中进行临床试验的问题主要是制造商对实施这些研究所负的伦理学责任，使儿童用药风险和利益的平衡能被清楚地理解。
1．3风险最小
鉴于儿童的弱点，必须努力降低已知的危害，在一项临床试验开始前研究者应完全了解所有与该试验相关的前期药品研发中所见的临床前和临床毒性。
a）应首先在动物中进行安全性研究作为常规临床研究的一部分，然后在成人、接下来在年幼患者中进行研究。应考虑药品代谢可能具有多态性。
该方法可识别大多数毒性问题，但一些特定年龄的儿童会有一些成人中未见的毒性反应（如，核黄疸，新生儿灰白综合征）。
b）应使用最小的受试者数有效地设计试验（提供统计学意义，尤其在一些关键性研究中）。一项设计不佳的试验会提供不可判断的结果，因此需要进行一些暴露于更多儿童的研究。
c）应有适合儿童的、同时经负责的科学和伦理委员会批准的方案和研究者，该委员会可确保该研究实施过程中受试者的疼痛、不适和所受惊吓最少，同时控制检查的次数和程度以及侵入性操作。
d）应准备好有效的应急预案处理过量和严重急性反应，以便可以获得额外的药代动力学数据。
e）如果出现危害通常的做法是在可能的最早时间停止研究，应向所有研究人员说明情况。在一项盲法对照研究中不得延误揭盲。
f）父母和监护人必须对该研究完全知情同意，依照现在的国内和/或国际法规或法律，也应根据儿童年龄在其所能理解的范围内告知受试儿童并与其商量。儿童对于某项操作（与研究相关的）和终止研究的愿望应受到尊重。
2．按照年龄和成熟度对儿童进行分类
新生儿（出生——1个月）
婴幼儿和初学走路的儿童（1个月——2岁）
儿童（2岁——12岁的青少年）
青少年（12岁——16至18岁）
3．在儿童中进行临床试验的目的
有以下三个原理说明药品需在儿童中进行试验。临床试验也应证明剂型适用于儿童。
3．1预期治疗所有年龄组疾病的药品
这些药品已经有用于成人的背景。儿童试验的目的是证明不同年龄组给药方案的安全有效，发现儿童期无法预料的和独特的作用。
3．2预期治疗主要为儿童发病和/或在儿童中特别重要的疾病
在这些情况下需要早期开始儿童临床试验以确定制剂的有效性和使用条件。
3．3用于只有儿童发病的疾病的药品
这些试验最重要的是证明有效性同时显示药品的安全性。
4．在儿童中进行临床试验的性质
4．1药代研究
4．1．1目的
所有研究形成的数据集可以说明药品的吸收、分布、代谢和消除。
药品主要代谢产物的确证和量化允许与成人的消除模式进行比较。如果存在较大差异，这些研究可警示可能出现的不良反应，应在未成年患者中尝试确定独特或罕见的代谢途径。
至少应在新生儿和婴幼儿中研究血浆蛋白结合率。
4．1．2适合于儿童试验的方法
研发适当的检测少量血的方法（如，放射免疫测定法、高效液相法、质谱法，可检测少到20－100微升的血样）尤其重要。测定尿液也有用（如判定生物半衰期和探索代谢过程）。但，尿液不易收集（膀胱不完全排空和尿液丢失）。已使用唾液测定药物，但并不总能提供准确信息且收集唾液时需要患者合作：然而这是一个有用的非侵入性样本收集方法，提供了唾液和血药浓度之间良好的相关性。
4．2临床研究
这些研究可证明或证实药品有效以及拟定的剂量方案具有适当的有效性和安全性。
儿童临床试验的方法学在设计、统计分析或试验管理方面本质上与成人没有不同。方案应适合：
a）治疗类别和临床状况；
b）成熟阶段；
c）治疗拟定的目标（如，缓解症状、改善生活质量、避免死亡）。
4．2．1设计
a）非对照研究：
对于罕见或致死性疾病，或许不可能进行对照研究或对照研究不现实。但，在一项试验中一个年龄组最初暴露于药品之后，需要使用客观指标确定合适的剂量方案。因此，最初研究依赖于历史对照。
b）对照研究：
需要用一项对照试验证明与已有治疗比较的有效性。
如果没有可以利用的合适的参比药品或者现有治疗的有效性受到置疑，需要进行安慰剂对照的试验证实绝对有效性，此时这种设计是合理的。
另一方面，安慰剂的使用应限于II期研究的早期，以便儿童可以使用已知有效的治疗。
如不引起不必要的疼痛或者痛苦或者可给予儿童必要的有效治疗，可以接受使用安慰剂。
4．2．2受试者的选择
各组在以下方面尽可能同质：
—成熟状态，
—体重/身高/体表面积，
—其它因素（如，营养状况、合并治疗）
当疾病为罕见或致死性疾病时，患者的病例数可能较小。
4．2．3有效性标准
当前的临床和非临床数据应参考各个年龄组可接受的标准（如，儿童血药浓度特点）。
其它的标准也可能有用，如参加活动、校内行为、发育和体重增长，长期治疗期间应将对它们的评估标准化，同时需要附加治疗。
4．2．4安全性
上市前研究应包括那些研究时已证明的不良反应报告。报告的不良反应类型，无论自发或是收集报告、问卷或其它方法，必须清楚地加以说明以及研究中用于各年龄组是适当的。
根据药品性质和适应症，长期研究可能也需要确定可能的药品相关的对骨骼、行为、认知、生殖和免疫的成熟和发育的作用。上市后研究将证实药品在临床使用中的安全性。

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