【CTR20230888】新型免疫调节剂单药或联合其他药物治疗晚期肝细胞癌

CTR20230888

进行中（招募中）

volrustomig

治疗用生物制品

volrustomig

2023-03-24

JXSL2200206

肝细胞癌

新型免疫调节剂单药或联合其他药物治疗晚期肝细胞癌

一项评价新型免疫调节剂单药治疗和与抗癌药物联合治疗晚期肝胆管癌受试者的有效性和安全性的开放性、多药、多中心、 II期 研究的主方案（ GEMINI-Hepatobiliary）

201203

评估新型免疫调节剂单药或与其他抗癌药物联合治疗特定晚期实体瘤受试者的有效性、安全性和耐受性

平行分组

Ⅱ期

非随机化

开放

/

国际多中心试验

国内: 46 ； 国际: 180 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

2023-06-07;2023-05-16

/

否

1.肝细胞癌子研究入组标准：能够签署知情同意书（如附录A所述），包括遵从ICF和本方案中列出的要求和限制。；2.实施任何强制要求的研究特定程序、采样和分析前，签署书面ICF并注明日期。；3.在采集用于可选遗传分析的样本前提供签署并注明日期的书面ICF（主方案第8.7节和附录D）。未提供可选遗传研究知情同意书的受试者仍有资格参加主研究。；4.签署ICF时年龄≥18岁。；5.体重>35 kg；6.组织病理学证实的局部晚期或转移性和/或uHCC；7.WHO/ECOG体能状态评分为0或1；8.必须既往未接受针对HCC的全身治疗；9.针对uHCC，必须不适于局部治疗。针对局部治疗后出现进展的HCC受试者，局部治疗必须在进行本研究的基线影像学扫描≥28天之前已完成；10.BCLC分级B级（其不适于局部治疗）或C级；11.Child-Pugh评分为A类；12.根据RECIST 1.1指南要求，基线时有至少1个可测量病灶（既往未接受过放疗），能够根据CT或MRI准确测量显示其基线最长直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm），且病灶适合反复准确测量。如果既往消融或TACE后进展的病灶符合这些标准，则可测量；13.良好的器官和骨髓功能，定义如下。标准(a)、(b)、(c)和(f)不能在开始首剂用药前14天内通过输血、输液或生长因子支持来满足： (a) 血红蛋白≥ 9 g/dL。 (b) 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L。 (c) 血小板计数≥75×109/L。 (d) TBL≤2.0×ULN。 (e) AST和ALT≤5×ULN。 (f) 白蛋白≥2.8 g/dL。 (g) INR≤1.6×ULN。注：在无肝硬化的受试者中，因预防用抗凝剂（例如，房颤）导致的INR延长除外 (h) 蛋白尿的尿试纸读数<2+（在研究治疗开始前7天内）。基线时尿试纸检测显示蛋白尿≥2+的受试者将接受24小时尿液采集，以定量评估蛋白尿，且24小时内的尿蛋白必须<1 g。24小时内尿蛋白≥1 g的受试者不符合入选标准。 (i) 通过Cockcroft Gault公式（使用实际体重）或24小时尿CrCL计算的CrCL≥45 mL/min o 男性： CrCL（mL/min）= [体重（kg）×（140-年龄）]/[72×血清肌酐（mg/dL）] o 女性： CrCL（mL/min）= [体重（kg）×（140-年龄）×0.85]/[72×血清肌酐（mg/dL）] (k) 超声心动图或多门控探测扫描评估的LVEF≥50% (l) 肌钙蛋白I或T≤ULN（根据机构指南和/或根据研究者的判断无临床意义）；14.愿意并能够提供足够的肿瘤样本（新鲜或治疗分配前≤2年贮藏的肿瘤样本）用于生物标志物分析。更多信息请参见主方案第8.6.1节和实验室手册。；15.HBV感染受试者（表现为HBsAg和/或抗HBc阳性，可检出HBV DNA[≥10 IU/mL或高于当地实验室的检测临界值]）必须在治疗分配前根据机构实践接受抗病毒治疗，以在入组前显示HBV稳定的证据或病毒缓解迹象（例如，HBV DNA水平降低）。受试者必须在研究期间和研究治疗末次给药后6个月内维持抗病毒治疗。抗HBc检测阳性且HBV DNA检测不到（<10 IU/mL或低于当地实验室检测临界值）的受试者不需要抗病毒治疗，除非治疗期间HBV DNA超过10 IU/mL或达到当地实验室规定的可检测临界值。HBV和HDV活动性合并感染的受试者不符合入选标准。；16.伴有HCV感染的受试者必须在入组时确诊为HCV，表现为存在可检测到的HCV RNA或抗HCV抗体。活动性HCV感染的受试者必须按照当地机构的实践进行管理。；17.筛选时受试者的预期寿命必须至少为12周。；18.有证据显示处于绝经后状态，或尚未绝经的女性受试者尿或血清妊娠试验结果为阴性。；19.有生育能力的女性： (a) 筛选时每次研究药物给药前和初始研究治疗前的妊娠试验结果必须为阴性 (b) 如果与未绝育的男性伴侣发生性行为，必须从筛选开始采取至少一种高效的避孕措施，并且必须同意继续采取此类预防措施直至研究治疗末次给药后的规定天数（推荐的避孕方法见附录J）： -Volrustomig：3个月（即90天） -Rilvegostomig：2个月（即60天） -贝伐珠单抗：6个月（即180天） -仑伐替尼：1个月（即30天） (c) 强烈建议有生育能力的女性受试者的未绝育男性伴侣从筛选直至研究药物末次给药后的上述日期期间使用含杀精剂的男用避孕套（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法不可靠）。(c) 强烈建议有生育能力的女性受试者的未绝育男性伴侣从筛选直至研究药物末次给药后的上述日期期间使用含杀精剂的男用避孕套（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法不可靠）。 (d) 关于有生育能力的女性的定义，请参见附录J：避孕指南；20.女性受试者在筛选至研究末次给药后的上述规定天数内不得哺乳，也不得捐献卵子或保存卵子自用。；21.与有生育能力的女性伴侣保持性生活活跃的未绝育男性受试者必须同意从筛选开始使用含杀精剂的避孕套，直至研究药物末次给药后的上述指定天数。（注：使用男用避孕套作为唯一避孕方法并不可靠）。强烈建议男性受试者的女性伴侣在此期间也至少采用一种高效避孕方法。此外，男性受试者在研究期间以及研究药物末次给药后的上述规定天数内不得生育或捐精。关于有生育能力的女性的定义，请参见附录J：避孕指南。；

1.有同种异体器官移植史或在同种异体器官移植等待名单中。；2.活动性或既往有记录的自身免疫类疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如，结肠炎或克罗恩氏病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征、Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]）。以下是本标准的例外情况： (a) 白癜风或脱发的受试者。 (b) 接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症受试者（如，桥本甲状腺炎后） (c) 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病受试者。 (d) 在过去5年内没有活动性疾病的受试者可以入组，但是仅在咨询研究医师后方可纳入。 (e) 仅依靠饮食即可控制乳糜泻的受试者。；3.不受控制的并发疾病，包括但不限于持续感染或活动性感染、症状性充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、活动性间质性肺疾病、与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病或限制研究依从性的精神疾病/社会状况、发生AE的风险显著增加或损害受试者提供书面知情同意的能力。；4.其他原发性恶性肿瘤史，以下情况除外： (a) 接受过根治性治疗的恶性肿瘤，研究治疗首次给药前≥5年内无已知活动性疾病，且复发的潜在风险低。 (b) 经充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，无疾病证据。 (c) 经充分治疗的原位癌，无疾病证据。；5.存在软脑膜癌病史。；6.存在活动性原发性免疫缺陷病史。；7.活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）或人免疫缺陷病毒（HIV 1/2抗体阳性）。；8.既往抗癌治疗导致的任何未消退的NCI CTCAE≥2级毒性，脱发、白癜风和入选标准中定义的实验室检查值除外。 (a) 具有不可逆性毒性且预期该毒性在研究治疗治疗后不会加重的受试者，仅在与研究医师商讨后可以入选。；9.脑部转移或脊髓压迫（包括无症状和充分治疗的疾病）。筛选时疑似脑转移的受试者应在入组研究之前进行脑部MRI（首选）或CT扫描，每种检查最好采用静脉内注射对比剂。；10.已知对贝伐珠单抗、仑伐替尼、任何新型药物或任何产品辅料过敏或存在超敏反应。；11.有临床意义的腹水，定义为在首次计划给药前6个月内需要非药物干预（例如穿刺术）以维持症状控制的任何腹水。接受稳定剂量利尿剂治疗腹水≥2个月的受试者有资格参加研究。；12.治疗分配前12个月内有肝性脑病病史。或需要预防或控制脑病的药物（如果用于治疗肝性脑病目的，不能使用乳果糖、利福昔明等）。；13.受试者合并感染HBV和HDV（HBV阳性感染表现为存在HBsAg和/或抗HBcAb伴可检测到的HBV DNA；HDV阳性感染表现为存在抗HDV抗体）。；14.确诊纤维层状HCC、肉瘤样HCC或混合胆管癌和HCC。；15.研究治疗分配前6个月内有重大出血性疾病、血管炎或胃肠道重大出血发作史。（注：对于有超过6个月GI出血史或被研究者评估为食管静脉曲张高风险[例如，既往记录或任何成像结果（在筛选访视时或治疗分配后6个月内进行的对比增强横断面成像）高度提示2级或3级胃/食管静脉曲张伴显著临床问题或既往上消化道内窥镜检查显示“高危红斑（红色条纹体征）”，或任何临床风险，如咯血史（每次发作2.5 mL鲜红色血液）]的受试者，需要根据机构标准进行充分的内镜治疗，并且只有在与研究临床负责人协商后才能纳入研究。经上消化道内窥镜检查证实仍存在有出血风险的静脉曲张证据的患者不符合入选标准）。；16.治疗分配前6个月内有GI穿孔和/或瘘管病史。；17.难治性恶心和呕吐、慢性GI疾病、无法吞咽制剂产品或既往进行过会妨碍仑伐替尼充分吸收、分布、代谢或排泄的重大肠切除术。；18.肾脏病或肾炎综合征的任何病史。；19.有症状性或需要治疗（CTCAE 3级）的充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会II~IV级）、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常证据（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。与研究临床负责人讨论后，允许通过药物可控的房颤或经起搏器可控的心律失常的受试者入组。；20.治疗分配前6个月内有动脉血栓事件史，包括心肌梗死、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。；21.治疗分配前28天内有严重或未愈合的伤口、消化性溃疡或骨折。；22.当前或近期（研究治疗开始前10天内）使用全剂量口服或胃肠外抗凝剂或溶栓剂进行治疗（与预防治疗相反）的受试者不符合入选标准；可根据需要与在研究临床负责人讨论后使用预防性抗凝剂或溶栓剂。；23.治疗分配前3个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他显著血栓栓塞（静脉端口或导管内血栓形成或浅表静脉血栓形成不被视为“显著”）病史。；24.受试者当前表现出症状性或未经控制的高血压，定义为舒张压>90 mmHg或收缩压>150 mmHg，以及既往有高血压危象或高血压脑病病史的受试者。；25.同时进行化疗、研究治疗、生物或激素治疗癌症。可接受合并使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）。；26.研究治疗药物首次给药前30天内接种过减毒活疫苗。需要注意的是，入组后，受试者在接受研究治疗期间及研究治疗末次给药后30天内不得接种活疫苗。在研究治疗首次给药前72小时或DLT期间不应接种COVID 19疫苗。；27.首次研究治疗给药前28天内接受过大型手术（由研究者定义）。请注意，如果在研究治疗首次给药前超过14天进行，出于姑息目的对孤立病灶实施的小手术是可接受的。；28.既往接受过免疫介导治疗的受试者，包括但不限于其他抗抗TIGIT、PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CTLA-4或抗LAG-3。；29.正在或在研究治疗首次给药前14天内曾经使用免疫抑制药物。以下是本标准的例外情况： (a) 鼻内、吸入或局部外用类固醇或局部注射类固醇（例如，关节内注射）。 (b) 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过10 mg/天泼尼松或等效剂量。 (c) 针对超敏反应以类固醇作为前驱用药（例如，CT扫描的前驱用药）。；30.在首次接受研究药物之前的28天内放射治疗达到骨髓的30%以上，或进行大范围放射治疗。；31.在研究治疗首次给药前14天内接受过用于HCC治疗的草药（例如，槐耳）治疗。；32.参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康的工作人员和/或研究中心工作人员）。；33.经研究者判定不太可能遵从研究步骤、限制及要求的受试者不得参与本研究。；34.妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间妊娠的女性。；35.既往参加本研究接受过治疗。；36.在研究治疗首次给药前4周内参与另一项临床研究接受研究治疗或使用研究用医疗器械，或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于一项干预性研究的随访期。；

复旦大学附属中山医院

200032