【ChiCTR1900028044】陈展洪医师：该研究尚未获得伦理委员会批准。请于批准后再开始纳入参试者，并与我们联系上传批件。 重组人源化抗 PD-1单克隆抗体注射液（信迪利单抗）联合抗VEGF单抗（IBI305）+mFOLFOX4用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的单臂、单中心、Ⅱ期临床研究

ChiCTR1900028044

尚未开始

重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液+抗VEGF单抗

/

重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液+抗VEGF单抗

2019-12-08

/

/

原发性肝癌

陈展洪医师：该研究尚未获得伦理委员会批准。请于批准后再开始纳入参试者，并与我们联系上传批件。 重组人源化抗 PD-1单克隆抗体注射液（信迪利单抗）联合抗VEGF单抗（IBI305）+mFOLFOX4用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的单臂、单中心、Ⅱ期临床研究

重组人源化抗 PD-1单克隆抗体注射液（信迪利单抗）联合抗VEGF单抗（IBI305）+mFOLFOX4用于晚期肝细胞癌一线治疗有效性和安全性的单臂、单中心、Ⅱ期临床研究

510630

我们本项研究旨在明确 PD-1 抗体+抗VEGF抗体+FOLFOX4 一线治疗20例转移性肝细胞癌的安全性和有效性，为进一步开展大规模的临床研究提供依据。

单臂

Ⅱ期

本临床研究为单臂研究，不进行随机

N/A

信达生物制药（苏州）有限公司

/

20

/

2020-04-15

2022-04-15

/

(1) 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序； (2) 经组织学和／或细胞学确诊的晚期和／或转移性原发性肝细胞癌；或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准的复发转移性原发性肝细胞癌患者； (3) 首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗；如果根治性手术伴随的辅助或新辅助治疗（包括但不限于化疗或联合放化疗）结束后 6 个月后出现复发转移，经过肝癌多学科专家团队讨论无法再次手术根治患者，可以入组本项研究； 巴塞罗那临床肝癌（ Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期为 C 期。 不适合根治性手术和/或局部治疗的 B 期 (4）根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（ RECIST V1.1），至少有 1 个可测量病灶， 或经过局部治疗后明确进展（基于 RECIST V1.1 标准）的可测量病灶； (5) Child-Pugh 评分≤7 分: (6) 同意提供既往储存的肿瘤组织标本或者进行活检以采集肿瘤病灶组织进行 PD－L1 IHC 检测。同意提供治疗前后外周血进行探索性分析； (7) 年龄 18 岁～75 岁，性别不限； (8) ECOG：0～1分 (9) 预期生存期≥3 月 (10) 入组前 7 天内实验室检查值必须符合以下标准： a. 血常规：中性粒细胞≥1.5×10^9/L； 血小板≥75×10^9/L； 血红蛋白≥90g/L（2 周内未输注浓缩红细胞）； b. 肾功能： 血清肌酐（ creatinine, Cr） ≤ ULN 或肌酐清除率（ clearance of creatinine, CCr） ≥ 50mL/min(Cockcroft-Gault 公式)； 尿常规结果显 示尿蛋白<2+； 对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的患者， 应进行 24 小时尿液采集且 24 小时尿蛋白定量<1g； c. 肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者 允许其总胆红素≤3×ULN）；ALB≥28g/L； 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤5×ULN； d. 凝血功能：国际标准化比率（ INR） 和活化部分凝血活酶时间（ APTT） ≤ 1.5 倍 ULN (11) 育龄期女性患者或性伴侣为育龄期女性的男性患者，需在整个治疗期及末次用药后 6 个月采取有效的避孕措施。入组前 21 天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后 28 天内采用有效避孕措施。 本方案中育龄期女性定义为性成熟女性：1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术，2）自然停经未持续连续的 24 个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即在之前连续的 24 个月内的任何时间出现过月经）。；

符合下列任一条件的受试者，不得进入本临床研究： 1.入组前 4 周内接受过抗肿瘤的细胞毒药物治疗、生物药物治疗（如单克隆抗体）、或其它研究药物治疗。入组前2周内接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗、具有抗肿瘤适应症的中药、接受过具有免疫调 节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水或腹水局 部使用）。 2. 首次给药前 4 周之内接受过针对肝癌的局部治疗；首次给药前4 周内接受过放射治疗，对于首次给药前 4 周前接受放射治疗的患者，必须满足下述所有条件方可入组：目前不存在任何放疗相关的毒性反应，不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等。 入组前8 周内接受过放射性药物治疗，但针对骨转移病 灶的局部姑息性放疗除外。 3. 入组前 4 周内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（外科大手术 的定义参照 2009 年 5 月 1 日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的 3 级和 4 级手术）。 4.具有临床症状的中枢神经系统转移（如脑水肿、需要激素干预，或脑转移进展） 和/或癌性脑膜炎的受试者。 既往接受过脑或脑膜转移治疗，如临床稳定已维持 至少 2 个月，并且已经停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天的泼尼松或其它等 疗效激素）大于 4 周的受试者可以纳入。 5. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者， 乙型肝炎病毒（ HBV） DNA>2000IU/ml 或 10^4拷贝 /ml； 丙型肝炎病毒（ HCV） RNA> 10^3 拷贝/ml； 6. 在首次给药前 5 年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细 胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前 5 年以上诊断为其他恶性肿瘤或肝癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断。 7. 首次给药前 2 年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病或有自身免疫性疾病病史（包括但不限于：间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、肾炎、甲状腺功能亢进、 甲状腺功能降低；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的受试者可纳入；患有需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入）。允许使用替代疗法（例 如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）。 已知的原发性免疫缺陷病史。仅存在自身免疫抗体阳性的患者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病受试者。 8.既往使用过抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗 PD-L2 抗体或抗CTLA-4 抗体（或作用于 T 细胞协同刺激或检查点通路的任何其它抗体）。 既往接受过抗 VEGF 和/或 VEGFR、 RAF、 MEK、PDGFR、 FGFR 等信号通路的靶向治疗。 9. 患有活动性肺结核（TB）的受试者，正在接受抗结核治疗或者筛 选前 1 年内接受过抗结核治疗。 10. 首次给药前 4 周之内使用过免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途 径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过 10 mg/天 泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素） 、允许因治疗哮喘、慢性阻塞性肺 疾病等疾病的呼吸困难症状临时使用糖皮质激素。 11. 入组前 4 周内接种过任何抗感染疫苗（如流感疫苗、水痘疫苗等）。 12. 妊娠或哺乳期妇女。 13. 人免疫缺陷病毒（ HIV） 感染者（ HIV 1/2 抗体阳性），已知的梅毒感染者。 14.研究者认为可影响方案依从性，或影响受试者签署知情同意书（ICF），或不适宜参加本临床试验的具有临床意义的任何其它疾病或状况。 15. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如：（1）NYHA2 级以上心力衰竭（2）不稳定型心绞痛（3）1 年内发生过心肌梗死（4）有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预；症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级 II-IV 级）。症状性或控制不 佳的心律失常。 先天性长 QT 综合征病史或筛查时校正的 QTc>500ms（使 用 Fridericia 法计算）；不可控制的高血压, 经最佳医学治疗后收缩压>140 mmHg 或舒张压>90 mmHg，高血压危象或高血压脑病病史； 16. ECOG>2分, Child-Pugh>7分； 血常规出现明显异常：白细胞 <3.0×109/L 或中性粒细胞<1.5×109/L,血小板< 60 × 109/L，血红蛋白<90g/L； 肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）> 5倍正常值和/或胆红素显著升高 >2倍正常值，血清白蛋白经过积极输注白蛋白等对症处理后<28g/L, 肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率(CCr) ≤ 50mi/min；严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。 17. 既往 6 个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给药前 3 个月内已知的内镜检查存在重度（ G3）静脉曲张。 有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大） ， 经研究者评估出血风险高者；既往 3 个月内发生任何危及生命的出血事件，包括需要输血治疗、手术或 局部治疗、持续药物治疗；既往 6 个月内动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、 脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严 重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉 血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量 低分子肝素（ 如依诺肝素 40 mg/天）；门静脉主干癌栓同时累及对侧门静脉分支，或同时累及肠系膜上静脉。下腔静脉癌栓。 18. 既往 6 个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营 养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发 慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻。 19. 具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。 20.器官移植后患者 21. 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严 重受损等肺部疾病 22. 处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前 4 周内有重度感染， 包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗 23. 不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官疾病或全身性疾病 或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性 24. 已知对于任何信迪利单抗、 IBI305 制剂成分过敏；或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应；已经对5-氟尿嘧啶、奥沙利铂过敏。已知对“甘露醇、组氨酸、枸橼酸钠（二水）、依地酸二钠、聚山梨酯80、枸橼酸（一水）”过敏患者 25. 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异 常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读， 而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格；

中山大学附属第三医院

510630