【CTR20160511】评价PT010对预防急性加重的作用

CTR20160511

进行中（招募中）

布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂

化药

布地奈德格隆溴铵福莫特罗吸入气雾剂

2017-01-04

企业选择不公示

中度至极重度慢性阻塞性肺病

评价PT010对预防急性加重的作用

一项为期52周随机、双盲、多中心、平行组研究，在中度至极重度COPD受试者中评估PT010相对PT003和PT009对COPD急性加重的疗效和安全性

201203

评估BGF MDI相对GFF MDI和BFF MDI对中度或重度慢性阻塞性肺病（COPD）急性加重率的影响

平行分组

Ⅲ期

随机化

双盲

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国际多中心试验

国内: 500 ； 国际: 8000 ；

国内: 1  ； 国际: 3105 ；

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/

否

1.签署书面知情同意书。；2.访视1 时年龄至少40 岁，但小于80 岁。；3.女性受试者需符合以下条件才能参与研究：a. 无潜在生育能力（即，生理上不具有妊娠能力，包括绝经时间已有2年的妇女）。b.有潜在生育能力，访视1时血清妊娠试验结果呈阴性，且同意在研究期间自访视1（筛选）开始坚持正确使用下列一种可接受的有效避孕方法（即，按照批准的产品说明书和医生的指导）直至最终访视后14天：完全禁欲（当与受试者的喜好和以往生活方式一致时）；或在研究药物给药前至少1个月植入左炔诺孕酮植入剂，但植入时间不得超过3年；或在研究药物给药前至少1个月注射孕激素；或在研究药物给药前口服避孕药（复方避孕药或仅孕激素）至少1个月的周期；或双重避孕措施：避孕套或宫颈帽（膈膜或宫颈帽）加杀精剂（泡沫剂/凝胶/乳膏/栓剂）；或宫内节育器（已发表数据显示，预计每年最高失败率低于1%），由合格医生植入；或雌激素阴道环；或经皮避孕药贴剂。注：以上所列的可接受的避孕措施要遵照当地批准。；4.COPD诊断：基于美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸协会（ERS）的定义[Celli，2004]或当地适用的指南，如JRS指南[JRS，2013]，具有COPD史的受试者，特征如下：进行性的气流受限，与肺部对有害颗粒或气体的异常炎症反应有关，主要由吸烟引起。；5.烟草使用：目前吸烟或曾吸烟者，吸烟史至少10包-年。[包-年数=（每天的吸烟支数/20] x 吸烟年数[如，每天20支，吸烟史长达10年或每天10支，吸烟史长达20年，则为10包年）]；6.COPD严重程度：具有已知的COPD临床病史，且严重程度符合下列条件的受试者：访视1， 采用第三次全国健康和营养检查调查（NHANES） III参考方程计算，FEV1/FVC比必须<0.70和FEV1必须<65%正常预计值（或采用其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS参考方程；[JRS，2013]）。访视2，采用NHANES III参考方程计算，支气管扩张剂给药后FEV1/FVC比<0.70和支气管扩张剂给药后FEV1必须≥25%至<65%正常预计值（或采用其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS参考方程；[JRS，2013]）。访视4，采用NHANES III参考方程计算，平均给药前60分钟和30分钟FEV1评估值必须<65%正常预计值。（或采用其他地区适用的参考规范，如日本使用JRS参考方程；[JRS，2013]）。注：仅限 PFT 子研究受试者。筛选期（访视1）时具有症状（CAT≥10）。；7.需要的COPD维持治疗：所有受试者在筛选前必须接受2种或2种以上COPD吸入维持药物治疗至少6周。按计划使用SABA和/或按计划使用SAMA治疗均认为是吸入维持治疗。；8.急性加重史：支气管扩张剂给药后FEV1<50%正常预计值的受试者必须在筛选（访视1）前的12个月内具有≥1次中度或重度COPD急性加重病史记录。支气管扩张剂给药后FEV1≥50%正常预计值的受试者必须在筛选（访视1）前的12个月内具有≥2次中度急性加重病史记录或≥1次重度COPD急性加重病史记录。注：既往单独使用抗生素和/或口服糖皮质激素不是确定的急性加重，除非与治疗COPD的症状加重有关（如呼吸困难加重、痰量增加，或痰脓性（颜色）变化）。不接受受试者口头报告。COPD急性加重治疗不包括采用抗生素或糖皮质激素治疗无下呼吸道症状的URI。；9.根据研究者判断，受试者愿意和能够按照方案要求调整当前COPD治疗。；10.筛选时临床实验室检查必须为研究者可接受。；11.筛选时ECG必须为研究者可接受。；12.访视1前6个月内胸/肺部X线或计算机断层扫描成像（CT）扫描结果必须为研究者可接受。胸部X线显示存在临床显著异常，但异常不是因患COPD所致的受试者，不得入组。访视1时，若最近一次胸部X线或CT扫描时间超过6个月，则必须实施胸部X线检查，除非在一些限制放射评估实践的国家，仅允许在研究以外过去6个月内实施过胸部X线检查或CT扫描（胸部）的受试者入选。另外，在这些国家，按照当地实践评估原则，可以使用MRI代替CT扫描或胸部X线检查。；13.依从性：受试者必须愿意按照试验方案要求留在研究中心，完成所有访视评估。；

1.患有COPD以外的显著疾病或状况，根据研究者的判断，会导致受试者因参与研究而处于风险，或对研究结果和受试者参加本研究的能力有影响。；2.正在妊娠或哺乳或者计划在研究期间妊娠的女性，或有生育能力但未采用有效避孕方法的女性。；3.呼吸系统：a.哮喘：基于研究者的判断，受试者目前诊断有哮喘。 b.α-1抗胰蛋白酶缺乏症：α-1抗胰蛋白酶缺乏引起COPD的受试者。c.其它呼吸系统疾病：患有其他活动性肺部疾病的受试者，如活动性结核病、肺癌、支气管扩张症（高分辨率CT显示支气管扩张症导致反复急性加重）、结节病、特发性间质性肺纤维化、原发性肺动脉高压、未控制的睡眠呼吸暂停（即根据研究者的判断，疾病的严重程度会影响研究实施）。注：过敏性鼻炎不用被排除。d.肺减容：在访视1前的6个月内接受过肺减容术、肺叶切除术、或经支气管镜肺减容术（支气管内封阻、气道旁路、支气管内瓣膜、蒸汽热消融、生物密封剂和气道植入剂）。e.住院：访视1（筛选）前6周内因COPD控制不佳而住院，并且访视1（筛选）前糖皮质激素和/或抗生素的洗脱期不足4周。f.COPD控制不佳：COPD控制不佳是指受试者访视1（筛选）前6周内COPD发生急性恶化而需要口服皮质激素或抗生素治疗，并且访视1（筛选）前糖皮质激素和/或抗生素的洗脱期不足4周。g.下呼吸道感染：受试者在访视1（筛选）前6周内出现下呼吸道感染而需要抗生素治疗，并且访视1（筛选）前抗生素的洗脱期不足4周。；4.心脏疾病：a.在入组前6个月内患有不稳定性缺血性心脏病、左心衰竭或心肌梗死记录的受试者。在过去3个月内，具有急性冠状动脉综合征或接受过经皮冠状动脉介入疗法或冠状动脉旁路移植术的受试者须被排除。b. 患充血性心力衰竭（CHF NYHA III/IV级）的受试者。c.具有临床意义的ECG异常：具有临床意义的ECG异常定义为（但不限于）以下任何情况：？具有临床意义的传导异常[如，左束支传导阻滞、Wolff-Parkinson-White综合征或二度[Mobitz II型]或三度房室传导阻滞证据（除非已植入起搏器或除颤器）]。？具有临床意义的心律失常（如，房颤伴有不规则心室反应、心房扑动、室性心动过速）。注：在临床上稳定至少6个月的房颤，采用适当的抗凝剂治疗，和/或采用速率控制策略（即选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、地高辛或消融治疗）至少6个月的受试者可入组研究。对于此类受试者，房颤必须发生在随机化访视前，静息心室率<100心跳每分钟（bpm）。筛选期，房颤必须得到中心实验室读数的确证。？心率校正的QT间期（采用Fridericia公式，QTcF）分别≥500毫秒（msec）（QRS<120 msec的受试者）和≥530 msec（QRS≥120 msec的受试者）。？ 心室率<45 bpm。？ ST-T波异常，根据研究者判断有临床意义。注：非特异性ST-T波异常但无临床意义（根据研究者判断）的受试者可入组。？根据研究者的判断，上述未列出的任何其他ECG异常但具有临床意义。d.临床未控制的高血压：患有临床未控制的高血压的受试者。；5.神经系统：a.访视1（筛选）前12个月内，发生惊厥需要抗惊厥药治疗的受试者。注：接受抗惊厥药治疗12个月或更长时间且无发作的受试者可入组。b.在访视1前接受选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（SSRI）或5-羟色胺去甲肾上腺素重吸收抑制剂（SNRI）治疗，但剂量未稳定至少4周或在筛选期间（访视1至访视4）任何时间点剂量发生变化或超过最大推荐剂量的受试者。c. 访视1前6个月内发生脑血管意外的受试者。；6.肾脏：a.经研究者判断，有症状的前列腺肥大并且具有临床意义，且通过适当治疗未能充分控制的受试者。在访视前6个月内接受过经尿道前列腺切除术或前列腺全切除术的受试者不得入组研究。b. 经研究者判断，患膀胱颈梗阻或尿潴留且具有临床意义的受试者。c. 根据慢性肾脏病流行病学会（CKD EPI）公式[Levey，2009]，在访视1和在访视2前重复测定的肌酐清除率计算值≤50 mL/分钟（日本≤30 mL/分钟）的受试者。注：患膀胱过度活动症已口服抗胆碱能药物治疗至少1个月的受试者可入组。；7.内分泌：a. 根据研究者判断，患有未控制的甲状腺功能减退或甲亢、低钾血症或高肾上腺素能状态的受试者。b. 根据研究者判断，患有未控制的I或II型糖尿病的受试者。；8.肝脏：肝功能检查异常的受试者，定义为，在访视1和在访视2前的重复检测时，AST、ALT或总胆红素≥1.5倍正常上限值的受试者。注：慢性稳定型乙肝和丙肝受试者如果在其他方面符合研究入选标准，则可入选。；9.癌症：患有癌症至少5年尚未完全缓解的受试者。注：患有皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌，或者局灶前列腺癌的受试者，如果基于研究者的判断，病情已经得到充分临床控制，并且参与研究不会有安全性担忧时，可入组研究。；10.青光眼：基于研究者的判断，患有窄角型青光眼且研究者认为尚未得到充分治疗的受试者。允许使用批准用于控制眼内压的所有药物，包括局部眼用的非选择性β-受体阻滞剂（如倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、美替洛尔和噻吗洛尔）和前列腺素类似物。；11.药物过敏：对β2受体激动剂、布地奈德或其他皮质激素成分，格隆铵或其他抗胆碱药，或MDI或干粉吸入器（DPI）任何成分有过敏史的受试者。；12.药物滥用：根据研究者判断，明显酗酒和药物滥用的受试者。；13.肺功能检查肺功能检查之前的用药：在各研究访视肺功能检查前的6小时内，医学上无法避免使用短效支气管扩张剂的受试者，不得入组参加PFT子研究。；14.禁用药物：根据研究者判断，在研究筛选期和治疗期不能避免使用方案规定禁用药物的受试者。；15.在访视1（筛选）前2周内使用任何草药吸入和雾化产品并且不同意在研究药物治疗期间停用的受试者。注：沙丁胺醇气雾剂是可以接受的，但是在访视 1 之前需要至少 6 个小时的洗脱期。；16.接种疫苗：访视1（筛选）前7天内接受减毒活疫苗的受试者。；17.不依从：不依从研究步骤受试者，包括不依从完成日志（即在访视4前最后7天完成 <70%受试者日志评估）。；18.与研究中心有关联：研究者、次要研究者、研究协调员或正参与研究的研究者的雇员或上述所提到人员的直系亲属不得参加本研究。；19.知情同意的有效性可疑：有精神病、智力发育不全、动机不良、药物滥用（包括药物和酒精）或其他限制参加本研究知情同意有效性的疾病史的受试者。；20.使用禁用药物的受试者。；21.研究药物或装置：在访视1（筛选）前最后30天或5个半衰期内（以最长者为准），在另一项临床试验中使用研究药物或装置治疗的受试者。注：参与观察性研究（即，研究不需要改变药物治疗或其他干预）的受试者不被排除。；22.手-呼吸协调性：使用MDI时需要使用储物罐装置以弥补手-呼吸协调性不佳的受试者。注：整个研究期间禁止使用雾化器给予COPD维持药物。；23.既往参与研究：既往参加过Pearl Therapeutics公司实施或申办的任何PT009或PT010研究的受试者。；24.24小时Holter监测子研究排除标准：使用起搏器或植入式心脏复律-除颤器（ICD）/心脏再同步化治疗（CRT）/心脏再同步化治疗-除颤器（CRT_D）装置的受试者不得入组Holter监测子研究。基线期Holter监测仪记录期间有临床意义的异常结果包括（但不限于）下列各项：1. 任何1小时平均HR ≤40 bpm。2. 二度房室传导阻滞（2型）或三度房室传导阻滞。3. 窦性间歇：？日间持续时间>2.5秒？夜间持续时间>3.0秒。4. 任何心室扑动和/或心室颤动。5. 任何非持续性室性心动过速（NSVT）伴有低血压或晕厥症状，或接连出现无症状性非持续性VT >15次室性早搏（VPB）。6. 持续性室性心动过速（SVT）（持续时间>30秒）。7. 5次或5次以上NSVT/24小时。8. 大于500次 VPB/小时（hr）；

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