【ChiCTR2100043772】替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗食管癌研究

ChiCTR2100043772

正在进行

替雷利珠单抗注射液

治疗用生物制品

替雷利珠单抗注射液

2021-02-28

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局部进展期食管癌

替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗食管癌研究

替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部进展期食管鳞癌的 II 期临床研究

100000

新辅助化疗及新辅助同步放化疗为局部进展期食管鳞癌围手术期综合治疗中证据最充足的两种模式。MRC-OEO2以及JCOG9907研究显示术前新辅助化疗较单纯手术或手术后辅助化疗显著提高了5年的总体生存率【5，6】。然而，新辅助化疗后的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）不尽如人意，且荟萃分析显示虽然术前新辅助化疗有助于改善预后，但其助益有限（HR 0.87~0.93）【7】。CROSS研究及NEOCRTEC5010研究证实以铂类为基础的双药联合化疗同步放疗的新辅助治疗模式对比单纯手术显著提高了肿瘤的R0切除率以及总生存，且治疗后的pCR率较高【8，9】。然而，新辅助同步放化疗可能增加营养风险、不良反应以及围手术期的并发症，为临床医生所顾忌。综上，理想的新辅助治疗应高效低毒，既在强有力降期及提高切除率的同时兼具毒性温和且避免并发症的特点，从而达到延长生存的目标。现有的治疗模式仍有较大的改进空间，然而传统的治疗手段已进入瓶颈期，免疫检验点抑制剂的出现可能为其改进提供全新的选项，为新辅助治疗提供新颖的组合方式。 食管癌是一种体细胞突变率较高、免疫原性较强的恶性肿瘤，也就是说食管癌肿瘤部位的免疫杀伤活性较高，可能对包括免疫检验点抑制剂在内的免疫治疗敏感【10，11】。近年来，免疫检查点抑制剂，尤其是抗PD-1/PD-L1的抗体已在晚期食管以及胃食管结合部恶性肿瘤二线及以上的治疗中被证实具有明确的疗效。在大型随机对照研究Keynote181中，与研究者选择的二线单药化疗相比，帕博利珠单抗显著的延长了PD-L1高表达（CPS≥10）人群的总生存，而中国亚组内意向治疗人群、鳞癌患者及PD-L1高表达人群更加获益【12、13】。而Attraction 3以及ESCORT研究则分别显示了纳武利尤单抗以及卡瑞利珠单抗在东亚晚期食管鳞癌患者的二线治疗中优于传统化疗【14、15】。目前，包括Checkmate 648、Keynote 590及Keynote 859在内的几项III期临床研究正在进行中，旨在探讨免疫检验点抑制剂用于晚期食管癌一线治疗的疗效以及最佳方式（双免疫 vs 抗PD-1/PD-L1联合双联化疗）。我中心近期也观察到部分食管癌患者应用免疫治疗后令人惊叹的效果（图1）。 目前，尚缺乏针对局部进展期食管癌围手术期应用免疫检验点抑制剂的大型临床试验。学界已开始尝试将抗PD-1/PD-L1抗体整合入新辅助综合治疗模式中。例如，在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上发布的两项小II期的临床研究分别在可切除食管鳞癌或腺癌患者中应用CROSS方案联合帕博利珠单抗或阿特珠单抗，取得了39～46%的pCR率【16，17】，但长期的生存数据未成熟。我国尚无免疫检验点抑制剂应用于新辅助治疗的临床研究结果的报导，因此我们设计了这项“替雷利珠单抗联合新辅助化疗治疗局部进展期食管鳞癌的II期临床研究”，旨在填补这样的空白。

单臂

Ⅱ期

未使用

N/A

百济神州（上海）生物医药技术有限公司

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30

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2021-03-01

2023-12-23

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1)能提供书面的知情同意，并理解且同意遵循研究要求和评估日程。 2)在签署知情同意书时年龄≥18岁。 3)病理学（组织学）确诊的食管胸段鳞状细胞癌。 4)根据AJCC第8版，在初次诊断时为cT1-2N1-2M0, T2-4 anyNM0。 5)受试者适合并同意进行以新辅助化疗联合手术。 6)根据RECIST版本1.1标准评价，有可测量或可评估的病灶。 7)ECOG体能状态≤1 8)器官功能充分，定义为在治疗之前≤14天达到以下实验室检查结果，患者必须符合下列实验室检查结果： a)绝对中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5 x 10^9/L；白细胞计数（WBC）≥1.5 x 10^9/L b)血小板计数（PLT）≥90 x 10^9/L c)血红蛋白（HGB）≥90 g/L 备注：患者在采集血样之前14天内不得因中性粒细胞计数、血小板或血红蛋白低于研究要求而接受输血或生长因子支持。 d)治疗前4周内的肾功能要求: 内生肌酐清除率大于等于60 mL/min.（根据24小时尿肌酐计算或 Cockcroft-Gault公式法）。 e)血清总胆红素≤1.5 倍正常范围上限（ULN）（Gilbert综合征患者若总胆红素<3 倍ULN则可以入组）。 f)AST和ALT≤3 倍ULN，如果患者存在肝转移，则这一标准为AST和ALT ≤5 倍ULN。 9)存在乙型肝炎病毒（HBV）感染的患者以及非活动性/无症状的HBV携带者，或存在慢性或活动性HBV的患者，在筛选时如果HBV DNA<500 IU/mL（或2500 copies/mL）将允许入组。丙型肝炎抗体阳性的患者，在筛选时如果HCV-RNA阴性将允许入组。 备注：可检测到乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或可检测到HBV DNA的患者，在筛选时接受抗病毒药物治疗的患者应该在入组之前进行>2周的治疗，并且在研究药物治疗后继续治疗6个月。 10)育龄期女性（WOCBP）须愿意在研究期间、以及最后一次研究治疗（包括化疗）给药后≥60天采取高效避孕措施，在治疗前≤7天内尿液或血清妊娠检测结果为阴性。 育龄期女性定义为任何已经有过月经初潮并且没有做过绝育手术（子宫切除术或双侧卵巢切除术）且还没有绝经的女性。绝经定义为> 45岁的女性在没有其他生物学或生理学原因的情况下闭经12个月。此外，为确认绝经，年龄在55岁以下的女性血清促卵泡激素（FSH）的水平必须> 40mIU/mL。 11)未绝育的男性受试者须愿意在研究期间及最后一次研究治疗（包括化疗）给药后≥60天内采取高效避孕措施。研究的设计和方法。；

达到以下任一标准的患者必须从本研究中排除： 1)不适合接受方案中规定的任何一种双药化疗； 2)既往曾接受过针对食管鳞癌的任何治疗； 3)有瘘管（食管/支气管或食管/主动脉）的证据的患者； 4)存在远处转移的食管癌； 5)存在不适合治疗的食管完全性梗阻的证据； 6)即往曾接受以PD-1、PD-L1或PD-L2为靶点的治疗 7)有活动性自身免疫性疾病或者有自身免疫性疾病史但可能复发的患者。 备注：以下疾病的患者不排除，可以进入进一步筛选： a)可控的1型糖尿病 b)甲状腺机能减退（如果仅用激素替代疗法可以控制） c)可控的乳糜泻 d)无需全身治疗的皮肤病（例如白癜风、银屑病、脱发） e)如无外部触发因素则预期不会复发的其它任何疾病 8)在治疗之前≤2年内有任何活动性恶性肿瘤，本研究中正在研究的特定癌症以及已经治愈的局部复发性癌症（例如切除的基底细胞或鳞状细胞性皮肤癌，浅表性膀胱癌，原位宫颈癌或乳腺癌）除外。 9)在治疗之前≤14天内有任何需要用皮质类固醇全身治疗（剂量高于10 mg/日的强的松或同类药物同等剂量）或其它免疫抑制剂治疗的病症。 备注：目前或之前曾使用过以下任何类固醇方案的患者可以入选： a)肾上腺素替代性类固醇（强的松≤10mg/日或同类药物同等剂量） b)全身吸收量极小的局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇。 c)预防性地短期（≤7天）使用皮质类固醇（例如，预防造影剂过敏）或用于治疗非自身免疫病症（例如由接触过敏原引起的迟发型超敏反应）。 10)有间质性肺病、非感染性肺炎或未控的疾病史，包括肺纤维化、急性肺病等。 11)在治疗前14天内存在需要给予全身抗菌剂、抗真菌剂或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染（包括肺结核感染等）。 12)已知有HIV感染史。 13)在治疗之前≤28天内曾进行任何必须全身麻醉的大手术。 14)既往曾进行同种异体干细胞移植或者器官移植。 15)有以下任何心血管风险因素： a)在治疗之前≤28天内出现心源性胸痛，定义为限制日常生活的器具性活动的中度疼痛。 b)治疗之前≤28天内曾出现症状性肺栓塞 c)治疗之前≤6个月内曾发生急性心肌梗塞 d)在治疗之前≤6个月内有达到纽约心脏病协会III或IV级（附录6）的任何心力衰竭史。 e)在治疗之前≤6个月内曾发生≥2级的室性心律失常 f)在治疗之前≤6个月内曾发生脑血管意外 g)未控的高血压：尽管在治疗前或研究药物首次给药前≤28天内使用了降压药，仍然收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg h)在治疗前≤28天曾出现任何晕厥或惊厥发作 16)曾有对其它单克隆抗体严重超敏反应史。 17)在研究药物首次给药前14天内曾接受用于控制癌症的中草药或中成药。 18)在治疗之前≤4周内曾接受活疫苗注射。 备注：季节性流感疫苗通常是灭活疫苗，允许使用。鼻腔内使用的疫苗是活疫苗，不允许使用。 19)存在不利于研究药物给药或影响药物毒性或AE的解读，或者可能使受试者在研究期间的依从性降低的基础医学状况（包括实验室检查值异常）或酒精/药物滥用或依赖。 20)同时参加另一项治疗性临床试验。 21)在治疗之前1个月内非故意性体重下降≥ 5 %或其他指标显示重度营养不良。 22)可以采用营养风险指数（Shirasu et al 2018）确定是否为重度营养不良。 23)妊娠或哺乳期女性。 24)患者基线时不得有≥2级周围神经病变。 25)在治疗前≤14天，存在未控的糖尿病、尽管进行了标准药物治疗仍>1级的钾、钠或校正钙实验室检查值异常或≥3级的低白蛋白血症。 26)在研究药物首次给药前14天或5个半衰期内（以较长者为准），曾接受过任何化疗、免疫治疗（例如白介素、干扰素、胸腺素）或任何研究治疗。 27)其他排除标准 a)犯人或被强行监禁者。 b)因治疗精神病或身体疾病（如传染病）而被强制拘禁者。；

北京协和医院; 百济神州（上海）生物医药技术有限公司

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