【ChiCTR2000037173】任胜祥医师：请于伦理委员会批准后才开始征募参试者，并与我们联系上传伦理批件；另，请尽快上传研究计划书、知情同意书模板。 驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抗体耐药后免疫联合治疗对比单药化疗的随机、对照II期临床研究

ChiCTR2000037173

正在进行

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2020-08-27

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肺癌

任胜祥医师：请于伦理委员会批准后才开始征募参试者，并与我们联系上传伦理批件；另，请尽快上传研究计划书、知情同意书模板。 驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抗体耐药后免疫联合治疗对比单药化疗的随机、对照II期临床研究

驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌PD-1/PD-L1抗体耐药后免疫联合治疗对比单药化疗的随机、对照II期临床研究

探索驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌患者免疫治疗耐药后的免疫联合治疗对比单药化疗的疗效及安全性。

随机平行对照

Ⅱ期

研究员将采用置换区组随机化方法按照3:1的比例进行随机分组，同时要考虑如下因素使两组间基线数据平衡：性别（男；女），吸烟史（≥400支/年；<400支/年或无），以确保治疗组间的分配平衡。

未说明

上海申康医院发展中心

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40

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2020-10-01

2022-09-30

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（1）自愿参加研究，签署知情同意书； （2）研究者判断其能遵守研究方案； （3）受试者签署知情同意书时年龄18－70周岁，男女均可； （4）组织学或细胞学确诊为非鳞癌非小细胞肺癌（NSCLC）、并且为IIIB-IV期肿瘤（按照第8版美国癌症联合委员会分期手册判断）的受试者； （5）研究中心必须能够提供受试者EGFR突变和ALK融合基因状态的相关文件资料，且必须均为阴性。在研究中心源文件中记录的EGFR突变和ALK融合基因状态获得前受试者不能随机入组。 （6）受试者既往接受过针对晚期/转移性NSCLC的全身系统性含铂双药化疗以及PD-1/PD-L1抑制剂的免疫单药治疗，或PD-1/PD-L1抑制剂与含铂双药化疗的联合治疗，治疗失败或出现复发。 （7）必须提供诊断为晚期或转移性肿瘤时、首次用药前6个月内存档的肿瘤组织标本，以及经前线治疗结束后获取存档的或新鲜获取的、经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）后的肿瘤组织块。所提供的组织块应能切出至少10张切片供染色、检测（如经申办方医学监查人员批准，可提供少于10张切片）。细针穿刺活检的标本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。 （8）按照RECIST 1.1标准，受试者必须有通过CT或MRI检查的可测量靶病灶。肿瘤影像学评价在首次用药前的28天内进行。受试者需提供历史影像学检查结果进行比较，以确定在前线治疗中出现PD。 （9）ECOG PS评分：0-1分。 （10）预期的生存期≥3个月。 （11）按照方案要求进行所有的筛选期实验室检查，而且需要在首次用药前的14天内进行。筛查所做的实验室检查的值必须符合下列标准： ①血常规检查：（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正） a)血红蛋白（HB）≥90g/L； b)中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L； c)血小板计数（PLT）≥100×10^9/L； d)白细胞计数（WBC）≥4.0×10^9/L并且≤15×10^9/L； ②生化检查：（筛查前14天内未输血或白蛋白） e)AST和ALT≤1.5×ULN（如存在肿瘤肝转移，≤5×ULN）； f)ALP≤2.5×ULN（如存在肿瘤骨转移，≤5×ULN）； g)TBiL≤1.5×ULN； h)ALB≥30 g/L； i)Cr≤1.5×ULN，或肌酐清除率(CrCL)≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式）；尿蛋白＜2+（如果尿蛋白≥2+，需额外检测24小时尿蛋白定量，24小时尿蛋白定量＜1g的受试者可以入组研究）； j)APTT≤1.5×ULN，同时INR或PT≤1.5×ULN（未接受抗凝治疗）； ③心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）≥50%。 ④筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果阴性；筛选时乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果阴性，或筛选时乙型肝炎核心抗体（HBcAb）检测结果阳性但随后的乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测为阴性； ⑤筛选时丙型肝炎（HCV）抗体检测结果阴性；或筛选时丙型肝炎（HCV）抗体检测结果阳性，但随后的丙型肝炎病毒（HCV）RNA检测为阴性 （12）育龄妇女必须在首次用药前3天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。育龄妇女受试者和伴侣为育龄妇女的男性受试者必须同意在研究期间和末次给予研究药物后180天内采用高效方法避孕。；

1） 排除其他病理组织学类型的非小细胞肺癌受试者，包括鳞腺混合癌受试者、含小细胞肺癌、神经内分泌癌成份的NSCLC受试者。 2） 排除EGFR突变或ALK融合阳性受试者。 3） 排除无可测量病灶受试者。 4） 排除有癌性脑膜炎、脊髓压迫等情况的受试者。 5） 排除未经治疗的中枢神经系统（CNS）肿瘤转移的受试者。如果受试者的CNS肿瘤转移仅限于幕上和/或小脑，已经接受过充分治疗，如临床稳定（影像学检测，首选增强MRI或CT）已维持至少4周，并且受试者的神经系统等临床症状能够在首次用药前至少2周恢复至NCI-CTC AE ≤1度，则可以参加研究。此外，受试者如果使用皮质类固醇类激素治疗相关临床症状，接受剂量稳定或逐渐降低的≤10 mg/天的泼尼松（或等价物）至少2周方可参加研究，否则不能入组。 6） 可以手术切除或根治性放射治疗的受试者。 7） 曾接受过法米替尼的受试者。 病史和合并症 1） 排除存在任何活动性、已知或可疑自身免疫疾病的受试者。允许入组处于稳定状态，不需要全身免疫抑制剂治疗的受试者，如患有I型糖尿病、只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症、无需进行全身治疗的皮肤疾病（例如，白癜风、银屑病或脱发），或预计在无外部触发因素的状态下情况不会再现的受试者可以入选。 2） 排除首次用药前14天内，需要使用皮质类固醇（>10 mg/天的泼尼松或等价物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用皮质类固醇，以及剂量> 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代疗法。 3） 排除首次用药前1个月内用过抗肿瘤疫苗或其他具有免疫刺激作用的抗肿瘤药（干扰素、白介素、胸腺肽、免疫细胞疗法等）治疗的受试者。 4） 排除正在参加其他临床研究或首次用药时间距离前一项临床研究结束（末次给药）时间少于4周（或该研究药物的5个半衰期）的受试者。 5） 排除预期在研究中需要任何其它形式的抗肿瘤治疗（包括其它NSCLC药物的维持治疗、放疗和/或手术切除）的受试者。 6） 排除首次用药前4周内接受重大外科手术者，首次用药前4周内>30 Gy的非胸部放射治疗者，首次用药前24周内>30 Gy的胸部放射者，以及首次用药前2周内接受≤30 Gy的姑息性放射者，且未能从这些干预措施的毒性和/或并发症恢复至NCI-CTC AE ≤1度（脱发和疲劳除外）的受试者。允许为控制症状进行的姑息性放疗，必须在研究药物开始治疗前至少2周完成，并且没有计划对相同病灶进行额外放疗。 7） 排除高度怀疑有间质性肺炎的受试者；或可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测或处理的受试者；或其他严重影响肺功能的中重度肺部疾病。 8） 排除需要同时治疗的其他活动性恶性肿瘤的受试者。 9） 排除以前有恶性肿瘤病史的受试者，除非是在筛选前至少5年达到完全缓解且在研究期间不需要或预计不需要其他治疗的皮肤基底细胞癌、表浅膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌。 10）排除患有Ⅱ级以上心肌缺血或心肌梗塞、控制不良的心律失常的受试者。排除按照NYHA标准Ⅲ～Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数）＜50%的受试者。 11）患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制者（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）（注：首次用药前1周内应有稳定的降压方案）。 12）随机前1个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺（2.5ml）或以上者。 13）随机前1个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如肿瘤出血、消化道出血、出血性胃溃疡，或患有脉管炎等。 14）随机前3个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞）、深静脉血栓及肺栓塞等。 15）排除伴有活动性肺结核（TB）的受试者。 16）排除首次用药前4周内发生过严重感染的受试者，包括但不局限于需要住院治疗的感染并发症，菌血症，重症肺炎等。排除伴有任何活动性感染的受试者。不排除肺癌淋巴扩散的情况。 17）排除准备进行或者既往接受过组织/器官移植的受试者。 18）排除首次用药前30天内接种过或将接种活疫苗的受试者。 19）不建议入选伴有未控制的肿瘤相关疼痛的受试者。需要止痛药治疗的受试者必须在随机分组前已有稳定的止痛治疗方案；适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经）应在入选至少2周前完成治疗；无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（如没有表现出脊髓压迫的硬膜外转移），若适合，应在随机前考虑局部治疗。 查体和实验室检查所见 1） 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。 2） 未经治疗的活动性肝炎。乙肝：乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）阳性且HBV DNA检测值高于正常值上限；丙肝：丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，HCV RNA阳性，且肝功能异常；合并乙肝和丙肝共同感染。 3） 排除伴有未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水的受试者。 过敏反应和药物不良反应 1） 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。 2） 对输液发生过过敏或不耐受。 排除伴有精神疾病、酗酒、无法戒烟、吸毒或药物滥用等情况的受试者。 根据研究者的判断，排除患有可能混淆研究结果、干扰受试者参与研究程序或不符合受试者参加研究最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据的受试者。；

上海市肺科医院

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