【ChiCTR2400088649】一项多中心、开放标签、双队列、单臂Ib/II期临床研究：评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效

ChiCTR2400088649

尚未开始

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2024-08-22

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晚期实体瘤

一项多中心、开放标签、双队列、单臂Ib/II期临床研究：评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效

一项多中心、开放标签、双队列、单臂Ib/II期临床研究：评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液治疗晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效

1) Ib期剂量探索研究 主要目的：  评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液在晚期肝细胞癌和胃癌患者中的安全性和耐受性。  确定FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液在晚期肝细胞癌和胃癌患者中联合给药的II期推荐剂量(Recommend phase 2 dose，RP2D)。 次要目的：  描述FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗单次、多次口服给药后的药代动力学特征；  评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液在晚期肝细胞癌和胃癌患者中的初步疗效。 探索性目的：  探索肿瘤生物标志物；  评估FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液治疗晚期肝细胞癌和胃癌患者的暴露量-效应（Exposure-Response，ER）关系；  探索FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液对疼痛和镇痛药使用的影响。 2) II期剂量扩展研究 主要目的：  评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液在晚期肝细胞癌和胃癌患者中的初步疗效。 次要目的：  评价FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液在晚期肝细胞癌和胃癌患者中的安全性；  描述FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液多次给药后的药代动力学特征。 探索性目的：  探索肿瘤生物标志物；  评估FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液治疗晚期肝细胞癌和胃癌患者的暴露量-效应（ER）关系；  探索FH-2001胶囊联合斯鲁利单抗注射液对疼痛和镇痛药使用的影响。

单臂

Ⅱ期

无

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自筹

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72

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2024-09-30

2026-12-30

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1. 自愿参加临床试验，并签署知情同意书。 2. 年龄18周岁以上（含），75周岁以下（含），性别不限。 3. 队列1：经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期/转移性肝细胞癌患者，既往至少接受过一线标准治疗失败（疾病进展或无法耐受，包括但不限于如化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗等）。 队列2：经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期/转移性胃腺癌患者（包括胃食管结合部腺癌）；无法行根治性治疗（肿瘤无法手术切除）且既往接受过≥1种系统抗肿瘤治疗失败（疾病进展或无法耐受），辅助化疗或新辅助化疗末次治疗后6个月内复发或进展视为一线治疗失败）；既往治疗包括但不限于如化疗、靶向治疗、免疫治疗、抗血管治疗等。 4. 患者既往最佳疗效为临床获益（Previous clinical benefit,PCB）(临床获益的标准是完全缓解CR，部分缓解PR或者疾病稳定SD维持超过3个月)。 5. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），至少具有一个可测量病灶（胃及食管等空腔结构不可以作为可测量病灶），可测量病灶应未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可选做靶病灶）。 6. ECOG评分0-1。 7. 预期生存时间≥3个月。 8. 主要器官功能基本正常，筛选期实验室检查值符合下列标准： 系统 ：实验室检查值 血液学： 中性粒细胞绝对计数 ≥1.0×109/L 血小板 ＞75×109/L 血红蛋白 ＞90g/L或＞5.6 mmol/L，要求过去1周内没有输注浓缩红细胞(pRBC)，可允许稳定剂量的促红细胞生成素(≥3个月)治疗 肾脏： 血清肌酐或肌酐清除率(CrCl)或肾小球滤过率(GFR) (Cockcroft-Gault) ＜1.5×ULN 或＞60 mL/min(对于肌酐水平≥ 1.5×ULN的患者) 尿蛋白 尿蛋白≤1+或24小时尿蛋白定量＜1.0g 肝脏： 总胆红素(血清) ≤1.5×ULN；肝癌和伴有肝转移的患者，≤2.0×ULN，具有Gilbert综合征的患者≤3.0×ULN； AST、ALT、ALP ≤2.5×ULN；肝癌和伴有肝转移的患者≤5×ULN 凝血： 国际标准化比值(INR)或凝血酶原时间(PT) ＜1.5×ULN（接受抗凝治疗的患者在近两周内治疗剂量稳定（肝癌患者不允许同时服用抗凝剂） 9. 筛选期育龄期女性患者的给药前7天内血清妊娠试验检查结果呈阴性。 10. 患者同意自签署知情同意书至最后末次给药后90天内使用可靠的避孕方法。包括但不限于：禁欲、男性接受输精管切除术、女性绝育手术、有效的宫内节育器、有效的避孕药物。 注：非育龄期女性包括永久绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术）和已绝经。对于≥50岁女性，如果在计划随机入组日期前12个月已停经且无其他医学病因，则认为该名女性已绝经。对于＜50岁的女性。如果停止外源性激素治疗后已停经12个月或以上、且促卵泡生成激素（FSH）水平在绝经后范围内，则认为该女性已绝经。；

1．首次给药前4周内接受过抗肿瘤生物药物治疗、抗肿瘤免疫治疗或其他临床研究药物治疗；入组前14天内或5个半衰期内接受过化疗其他靶向药物治疗（以短者为准）。 2．首次给药前4周内接受过除诊断、活检、引流术外的其他治疗性手术，或预期将在研究期间接受重大手术的患者。对于给药前4周内进行过引流术（如胸腔、胆道等）和/或放置引流管的患者，要求相关症状/体征已基本缓解，无需预防性/治疗性使用抗生素。 3．首次给药前4周内接受过放疗的患者（针对非靶病灶的姑息性放疗除外）或首次给药前60天内接受过腹部/盆腔放疗。姑息性放疗需要再首次给药前至少48小时完成。研究期间允许患者进行非把病灶的姑息性放疗。 4．首次给药前3个月内存在食道静脉曲张、胃及十二指肠活动性溃疡、溃疡性结肠炎、门脉高压等消化道疾病或未切除的肿瘤存在活动出血，或研究者判定的可能引起消化道出血、穿孔的其他状况；已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向（如血友病，凝血机能障碍，血小板减少等）。 5．有腹部或气管食管瘘、消化道穿孔或腹腔内脓肿、肠梗阻病史和/或消化道梗阻的临床症状/体征。 6．腹腔穿刺术或近期手术无法解释的腹腔游离气体证据。 7．即使有外周或中心静脉营养支持，但首次用药前1个月内体重意外下降≥5%。 8．脊髓受压或临床活动的符合以下情况的中枢神经系统转移患者：a.需要接受局部治疗（手术、放疗或其他）（脑转移无症状或者有症状但研究者认为不需要局部治疗的可以接受）；b.入组前正在服用类固醇＞10mg泼尼松/天（或等效药物）；c.需要持续使用抗癫痫药物。 9．既往有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制（收缩压≥140mmHg或者舒张压≥90mmHg）；既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 10．存在不可控的、需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。 11．存在不可控的肿瘤相关疼痛。 12．有严重的心血管疾病史，包括但不限于下述情况：a.需要临床干预的严重的心脏节律或传导异常，如室性心律失常、II-III度房室传导阻滞等；b.首次给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、脑卒中或其他3级及以上心血管事件；c.美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50%；d.任何增加QTc延长风险或心律失常风险的因素，如心衰、低血钾症、先天性长QT综合症、长QT综合症家族史或一级亲属中有小于40岁发生无法解释的猝死、使用任何已知可延长QT间期的合并药物；e.静息状态下，3次心电图平均QTcF男＞450ms或女＞470ms；f.筛选时存在血钾、血镁或血钙超出正常值范围。 13．患有吞吐困难或者影响药物吸收的胃肠道疾病，且处于急性发作期（比如克罗恩病，溃疡性结肠炎，或短肠综合征）或其他吸收不良情况。 14．既往或者当前有影响钙磷代谢的内分泌疾病；钙磷乘积＞50mg2/dL2 (钙：1 mg/dl=0.25 mmol/L，即1 mmol/L=4 mg/dl；磷：1 mg/dl=0.3229 mmol/L，即1 mmol/L=3.1 mg/dl )。 15．既往有角膜相关病变，筛选期眼科检查确认包括不限于以下病变：大疱性/带状角膜病，角膜结膜炎，角膜擦伤/炎症/溃疡等。 16．首次给药前4周内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；注：允许首次给药前4周内接受针对季节性流感的注射用灭活病毒疫苗；但是不允许接受减毒活流感疫苗。 17．患有任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史（如间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低（激素替代治疗有效后可纳入））；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解且成人后无需任何干预可纳入，需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者则不可纳入。 18．具有免疫缺陷诊断或在试验治疗首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（每日剂量超过10mg泼尼松或等效药物）或任何形式的免疫抑制治疗，或有器官抑制病史（包括异体造血干细胞移植）。 19．首次给药前，尚未从任何既往治疗引起的不良事件和/或并发症中恢复至正常或≤1级。脱发、色素沉着（任何级别）、外周感觉神经病变（≤2级）的患者可以入组。 20．既往有严重过敏史者，或对研究药物的任何活性或非活性成分过敏者，或对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应。 21．患者患有乙型肝炎或丙型肝炎活动性感染（HBV DNA≥500 IU/mL或 HCV RNA超过正常值范围）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或活动性肺结核或其他已知的活性和/或未控制感染的已知病史。需要系统性静脉抗感染治疗的活动性感染，除外预防性使用抗生素。 22．妊娠期或哺乳期患者。任何在试验过程中出现怀孕的患者需要退出研究。 23．患者在首剂量前14天或5个药物半衰期内（时间短者为准）使用过CYP3A强抑制剂或强诱导剂（相关药物见表1，局部用药不受限制）。 24．研究者认为患者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究。 25．签署知情同意书前5年内患有其他恶性肿瘤（已经有效治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌、导管原位癌或其他肿瘤，被认为已经治愈的恶性肿瘤除外。 队列1肝细胞癌特有的入组标准： 1．巴塞罗那分级（BCLC）B或C，不适合进行根治性治疗（移植，手术切除，消融等）或局部治疗（TACE）。 2．肝功能：Child-Pugh 评分≤7分，见附录8。 队列1肝细胞癌特有的排除标准： 1．诊断为纤维板层性肝细胞癌，肉瘤样肝细胞癌，混合性肝细胞胆管癌，弥散性肝细胞癌； 2．存在超过50%的肝脏占位、肝门胆管侵犯、门静脉肿瘤血栓（PVTT）累及主干（VP4,VP3）和对侧支或肠系膜上静脉、下腔静脉瘤栓、涉及主要气道或血管的转移性疾病、伴随症状的中重度腹水、三次或以上TACE栓塞治疗史、肝性脑病病史、同时服用抗凝剂等情况。 3．有静脉血栓栓塞史，但不包括可植入导管来源的静脉血栓，浅静脉血栓，或经常规抗凝治疗有效的血栓。 队列2胃癌特有的排除标准： 1．既往HER2检测结果为阳性： HER2阳性定义为：免疫组织化学法（IHC）3+或IHC2+且荧光原位杂交法（FISH）+；；

复旦大学附属中山医院

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