【ChiCTR2300076928】低剂量放疗及立体定向放疗联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）及化疗对比PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者的随机对照II期多中心临床研究

ChiCTR2300076928

尚未开始

/

/

/

2024-03-01

/

/

肺鳞癌

低剂量放疗及立体定向放疗联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）及化疗对比PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者的随机对照II期多中心临床研究

低剂量放疗及立体定向放疗联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）及化疗对比PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期肺鳞癌患者的随机对照II期多中心临床研究

610044

主要研究目的：由研究者根据实体瘤评价标准（RECIST v1.1）评估低剂量放疗及立体定向放疗联合信迪利单抗及化疗与信迪利单抗联合化疗一线治疗IV期肺鳞癌的客观缓解率（ORR）。 次要目的：根据RECIST v1.1比较两组受试者的疾病控制率（DCR），缓解持续时间（DOR），无进展生存期（PFS），6个月PFS率，1年PFS率，总生存期（OS）；评估低剂量放疗及立体定向放疗联合信迪利单抗及化疗的安全性及耐受性：包括不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率，AE/SAE导致治疗终止的发生率。 探索性目的：对于存在未照射靶病灶（接受照射总剂量≤ 1Gy且病灶大小符合RECIST v1.1标准）的患者，观察接受低剂量照射病灶与未接受照射病灶的ORR；探索肿瘤组织中生物标志物与疗效的相关性，包括多重免疫荧光，RNA Sequence/单细胞测序，ATAC-seq测定；探索外周血中生物标志物与疗效的相关性，包括细胞因子、ctDNA；探索肠道菌群检测结果与疗效的相关性。

随机平行对照

Ⅱ期

采用分层区组随机，各研究中心竞争入组。受试者完成本研究的所有筛选评估项目，且符合入排标准，就会被分配一个由IWRS生成的随机号，此随机号将连接受试者进入指定的治疗群组（试验组或对照组）。随机后的受试者无论出于任何原因退出研究，此受试者的随机号都将保留。IWRS 工作人员将只编写随机化表，不参与任何具体试验运营工作。

无

信达生物制药支持

/

57

/

2024-03-01

2027-03-01

/

1.在实施任何试验相关流程之前，签署书面知情同意； 2.年龄≥ 18周岁且≤ 75岁； 3.组织学或细胞学证实的肺鳞癌，影像学证实为转移性疾病（IV期，国际肺癌研究协会和美国癌症分类联合委员会第8版TNM肺癌分期）； 4.提供足够的质控合格的肿瘤组织或细胞蜡块以检测PD-L1表达（TPS，抗体E1L3N）； 5.根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST v1.1版），至少有一处影像学可测量病灶。位于既往放疗照射野内的病灶如证实发生进展可视为可测量病灶； 6.既往未接受过针对转移性疾病的任何系统性抗肿瘤治疗； 7.允许无症状或经局部治疗后症状稳定的脑转移患者入组，只要患者满足以下条件： （1）中枢神经系统之外有可测量病灶； （2）无中枢神经系统症状，或至少2周内症状无加重； （3）无需糖皮质激素治疗或首次研究药物给药前7天内停用糖皮质激素治疗者； 8.允许受试者接受姑息性放射治疗（包括针对症状性脑转移的颅脑放疗、骨转移灶的放疗），但放疗需在入组前至少1周结束，并且放疗相关的毒性恢复至小于或等于1度（CTCAE 5.0，脱发除外）； 9.ECOG评分0 ~ 1分； 10.预期生存时间> 6个月； 11.足够器官功能，受试者需满足如下实验室指标： （1）近14天未使用粒细胞集落刺激因子的情况下，中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5x109/L； （2）近14天未输血的情况下，血小板≥ 100×109/L； （3）近14天内无输血或使用促红细胞生成素的情况下，血红蛋白> 9g/dL； （4）总胆红素≤ 1.5×正常值上限（ULN）； （5）天门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）在≤ 2.5×ULN（有肝转移的患者允许ALT 或AST ≤ 5×ULN）； （6）血肌酐≤ 1.5×ULN并且肌酐清除率（采用Cockcroft-Gault 公式计算）≥ 60 ml/min； （7）凝血功能良好，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5倍ULN； （8）甲状腺功能正常，定义为促甲状腺激素（TSH）在正常范围内。如基线TSH超出正常范围，如果总T3（或FT3）及FT4在正常范围内的受试者亦可入组； （9）心肌酶谱在正常范围内（如研究者综合判断为不具有临床意义的单纯实验室异常也允许入组）； 12.放疗科医师判断无放疗禁忌的患者； 13.对于育龄期女性受试者，应在接受首次研究药物给药（第1周期第1天）之前的3天内接受尿液或血清妊娠试验且结果为阴性。如果尿液妊娠试验结果无法确认为阴性，则要求进行血液妊娠试验。非育龄期女性定义为绝经后至少１年，或进行过手术绝育或子宫切除术； 14.如存在受孕风险，所有受试者（不论男性或女性）均需在整个治疗期间直至治疗末次研究药物给药后120天（或末次化疗药物给药后180天）内采用年失败率低于1%的避孕措施。；

1.病理为小细胞肺癌（SCLC），包括SCLC与NSCLC混合的肺癌； 2.病理为肺腺癌，包括肺腺癌与肺鳞癌混合的肺癌； 3.EGFR敏感突变或ALK融合阳性或ROS-1融合阳性； 4.空洞型鳞癌或影像学提示大血管侵犯/浸润等研究者评估存在出血倾向的受试者； 5.首次研究药物给药前2周内存在活动性咯血（一次咯出至少1/2茶匙鲜血）； 6.首次研究药物给药前接受过放射治疗，符合以下情况之一： (1) 治疗前14天内曾有≥ 30%的骨髓接受过放射治疗； (2) 治疗前6周内接受过针对肺部病灶的放疗且剂量> 30Gy（入组受试者必须从既往放疗的毒性中恢复至1级或以下，无需糖皮质激素治疗且无放射性肺炎病史）； (3) 姑息性放疗结束时间在首次研究药物给药前7天内； 7.首次研究药物给药3周内接受过重大手术治疗（以活检为目的的手术除外）； 8.首次给药前5年内诊断为NSCLC之外的其他恶性疾病（不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状上皮癌、和/或经过根治性切除的原位癌）； 9.当前正在参与干预性临床研究治疗，或在首次给药前4周内接受过其他研究药物或使用过研究器械治疗； 10.既往接受过下列疗法：抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2药物或者针对另一种刺激或协同抑制T细胞受体（例如，CTLA-4、OX-40、CD137）的药物； 11.首次给药前2周内接受过具有抗肺癌适应症的中成药或免疫调节作用的药物（包括胸腺肽、干扰素、白介素，除外为控制胸水局部使用）系统性全身治疗； 12.首次给药前2年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、糖皮质激素或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性糖皮质激素等）不视为全身性治疗； 13.研究首次给药前7天内正在接受全身性糖皮质激素治疗（不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素）或任何其他形式的免疫抑制疗法； 注：允许使用生理剂量的糖皮质激素（≤ 10 mg/天的泼尼松或等效药物）； 14.存在临床上不可控制的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）； 15.已知异体器官移植（角膜移植除外）或异体造血干细胞移植； 16.已知对本研究药物信迪利单抗、白蛋白紫杉醇、卡铂等活性成分或辅料过敏者； 17.具有影响口服药物的多种因素（比如无法吞咽、胃肠道切除术后、慢性腹泻和肠梗阻等）者； 18.具有出血倾向（如活动性消化道溃疡）或应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其类似物治疗的患者；在凝血酶原时间国际标准化比值（INR）≤ 1.5的前提下，允许以预防目的使用小剂量华法林（≤ 1mg/d），小剂量肝素（≤ 1.2万U/d）或小剂量阿司匹林（≤ 100mg/d）； 19.首次用药前6个月内发生过严重动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括暂时性缺血性发作）、深静脉血栓及肺栓塞者； 20.在开始治疗前，尚未从任何干预措施引起的毒性和/或并发症中充分恢复（即，≤ 1级或达到基线，不包括乏力或脱发）； 21.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史（即HIV 1/2抗体阳性）； 22.未经治疗的活动性乙肝（定义为HBsAg阳性同时检测到HBV-DNA拷贝数大于所在研究中心检验科正常值上限）；注：符合下列标准的乙肝受试者亦可入组： (1) 首次给药前HBV病毒载量< 1000拷贝/ml（200 IU/ml），受试者应在整个研究化疗药物治疗期间接受抗HBV治疗避免病毒再激活； (2) 对于抗HBc（+）、HBsAg（-）、抗HBs（-）和HBV病毒载量（-）的受试者，不需要接受预防性抗HBV治疗，但是需要密切监测病毒再激活； 23.活动性的HCV感染受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）； 24.首次给药之前（第 1 周期，第 1 天）30 天内接种过活疫苗；注：允许首次给药前 30 天内接受针对季节性流感的注射用灭活病毒疫苗；但是不允许接受鼻内用药的减毒活流感疫苗； 25.妊娠或哺乳期妇女； 26.存在任何严重或不能控制的全身性疾病，例如： (1) 静息心电图在节律、传导或形态上出现有重大且症状严重难以控制的异常，如完全性左束支传导阻滞，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，室性心律失常或心房颤动； (2) 不稳定型心绞痛，充血性心力衰竭，纽约心脏病协会（NYHA）分级≥ 2 级的慢性心衰； (3) 随机化前6个月内出现心肌梗死； (4) 血压控制不理想（收缩压> 140 mmHg，舒张压> 90 mmHg）； (5) 首次给药前1年内存在需要糖皮质激素治疗的非感染性肺炎病史，或当前存在临床活动性间质性肺病； (6) 活动性肺结核/肺纤维化； (7) 存在需要全身性治疗的活动性或未能控制的感染； (8) 存在临床活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻； (9) 肝脏疾病如肝硬化、失代偿性肝病、急性或慢性活动性肝炎； (10)糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）> 10mmol/L）； (11)尿常规提示尿蛋白≥ ++，且证实24小时尿蛋白定量> 1.0 g者； (12)未控制的高钙血症（大于1.5 mmol/L钙离子或钙大于12 mg/dL或校正后血清钙大于ULN），或需要继续双磷酸盐治疗的症状性高钙血症； (13)长期未治愈的伤口或骨折； (14)存在精神障碍且无法配合治疗； 27.有可能干扰试验结果、妨碍受试者全程参与研究的病史或疾病证据、治疗或实验室检查值异常，或研究者认为存在其他潜在风险不适合参加本研究。；

四川大学华西医院

610044