【ChiCTR2400093606】DGKa 抑制剂BAY 2862789 治疗晚期实体瘤的FiH试验

ChiCTR2400093606

尚未开始

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2024-12-09

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晚期实体瘤

DGKa 抑制剂BAY 2862789 治疗晚期实体瘤的FiH试验

一项开放性、I期、首次人体的剂量递增和剂量扩展，旨在评价二酰基甘油激酶α抑制剂（DGKai）BAY2862789治疗晚期实体瘤研究参与者的安全性、耐受性、最大耐受或最大给药剂量、药代动力学、药效学和肿瘤缓解特征的研究

主要目的： 1.确定BAY2862789在晚期实体瘤研究参与者中的安全性和耐受性； 2.确定BAY2862789在晚期实体瘤研究参与者中的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD），以及推荐II期剂量（RP2D）； 3. 描述口服BAY 2862789 的PK 特征 次要目的： 1. 初步评估BAY 2862789 在晚期实体瘤中 的抗肿瘤活性 2. 评估BAY 2862789 治疗后免疫相关药效学生物标志物的变化 其他预先规定的目的： 1. 确定药理学活性剂量（PAD） 2. 确认BAY 2862789 治疗后肿瘤免疫相关药效学生物标志物的变化 3. 探索血液和肿瘤中与BAY 2862789 安全性和/或临床有效性相关的任何分子学特征 4. 考察PK/药效学生物标志物与安全性和/或有效性的关系（如可行） 5. 使用连续的血液和肿瘤样本探索新的作用机制 6. 评估BAY 2862789 液体制剂（LSF）和片剂的相对生物利用度 7. 进一步评价研究干预和相似药物（如作用机制相关效应、安全性），并评价与癌症和相关健康问题有关的病理机制

单臂

Ⅰ期

无

无

拜耳医药保健有限公司

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19;30;32

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2024-08-09

2027-03-02

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知情同意 1. 能够按照附录 1（第 10.1.3 节）所述签署知情同意书，包括遵守知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。 2. 在签署知情同意书之日，研究参与者的年龄>=18 岁。研究参与者类型和疾病特征 3. 经当地研究中心研究者评估，有符合 RECIST 1.1 标准的可测量病灶。位于既往接受过放疗或局部治疗区域的病灶出现进展，则认为是可测量病灶。 4. ECOG 体能状态评分为 0-1。 5. 对于经组织学检查确诊为实体瘤的研究参与者，已用尽对该肿瘤类型已知有益的标准治疗，或对标准治疗无法接受，且参加本试验是一种合理的选择，可以入选。入组试验前，应根据当地国家指南进行适当的肿瘤分子特征分析。如果研究参与者存在已知可靶向治疗的基因组畸变，则其还应接受过研究者认为适当的可用靶向药物治疗。 研究不同部分的标准如下： 1）剂量递增：所有实体瘤，原发性中枢神经系统癌除外。 2）mini-PAD 队列：符合这些队列条件的研究参与者必须既往接受过适用的抗 PD-1/PD-L1 治疗。这些研究参与者必须在接受该方案治疗的前 12 周内出现过影像学的缓解或达到疾病稳定状态，且随后在接受该方案治疗期间出现疾病进展【如果研究参与者继续接受含抗 PD1/L1 药物的方案治疗，继而又出现缓解，亦具备入选资格】。 mini-PAD 队列可招募以下肿瘤类型： （1）NSCLC：研究参与者必须接受过针对转移性疾病最多两线的标准治疗（包括含铂治疗方案）。在完成已批准的抗 PD-1/PD-L1 药物辅助治疗后 6 个月内出现疾病进展的研究参与者有资格参加研究。携带 EGFR 或 ALK 突变的 NSCLC 研究参与者 不具备入选资格。 （2） 胃/GEJ 腺癌：研究参与者可接受过针对转移性疾病最多两线的标准治疗。如果 HER2 为阳性，则研究参与者必须接受过抗 HER2 的标准治疗，允许既往接受过最多三线的 HER2 靶向治疗。 （3） MMR 缺陷/ MSI 高不稳定性 CRC 肿瘤：MSI 高不稳定性按当地标准治疗确定 MSI 高不稳定性状态（基于从患者记录中获得的当地批准/许可方法，例如 FoundationOne CDx、OncoMateMSI Dx、VENTANA MMR RxDx Panel、Guardant360 CDx 的历史检测结果）。该队列中的研究参与者可接受最多三线的标准治疗。 （4） 黑色素瘤：可接受过针对转移性疾病的最多两线的标准治疗的BRAF 阴性研究参与者。接受过最多三线治疗的 BRAF 阳性肿 瘤研究参与者。因靶向治疗不可接受或不可用而未接受过BRAF 抑制剂单药治疗或与 MEK 抑制剂联合治疗的 BRAF 阳性肿瘤研究参与者亦有资格参加研究。在完成已批准的抗 PD-1/PD-L1 药物辅助治疗后 6 个月内出现疾病进展的研究参与者有资格参加研究（葡萄膜和粘膜黑色素瘤除外）。 不符合上述最多治疗线标准的研究参与者可在与申办方讨论后入组。 扩展队列将招募以下肿瘤类型： 6. NSCLC：NSCLC 研究参与者必须接受过含获批 PD1/L-1 药物的方案和含铂化疗（如适用）。如果研究参与者存在已知可靶向治疗的基因组畸变，则其应接受过研究者认为合适的靶向药物治疗（携带 EGFR 或 ALK突变的 NSCLC 研究参与者不具备入选资格）。 7. 强制要求剂量递增队列的所有研究参与者在基线时提供存档肿瘤样本。存档肿瘤样本必须在筛选前 1 年内获得，最好在最后一次抗肿瘤治疗后 采样获取。不接受研究参与者任何的骨病灶样本或细针抽吸活检样本。如果存档材料不可用，可进行新鲜肿瘤活检（不接受细针抽吸活检或骨 病灶活检，且不得从靶病灶采集活检样本）。如果新鲜肿瘤活检无法进行或从医学角度认定不安全可行，经与申办方讨论并获得其批准后，可 接受超过 1 年的存档肿瘤样本。更多详细信息参见第 8.8.2 节。 8. 入组 mini-PAD 队列和扩展队列的研究参与者必须愿意接受强制性的肿瘤配对活检（治疗前和治疗期间）。这些研究参与者必须满足： 至少有一个适合活检（安全可行）的病灶。该病灶必须是靶病灶（用于 RECIST 1.1 评估）之外的病灶。不应从靶病灶采集活检样本。理想情况下，治疗期间（和疾病进展时）活检样本应与基线肿瘤样本取自同一部位。确认疾病进展时进行活检是可选的，但强烈建议进行。更多详细信息参见第 8.8.2 节。 9. 根据下表中的定义，器官功能良好。标本必须在研究治疗开始前 7 天内采集。 10. HIV 感染的研究参与者必须正在接受抗逆转录病毒治疗（ART），并且HIV 感染/疾病控制良好，定义为： 1)接受 ART 治疗的研究参与者在筛选时的 CD4+ T 细胞计数必须>350 个细胞/mm3 2)接受 ART 治疗的研究参与者必须达到并维持病毒学抑制，定义为在筛选时和筛选前至少 12 周内，使用当地可用的检测方法确认的HIV RNA 水平低于 50 拷贝/mL 或定量下限（低于检测限） 3) 在进入研究前（D1），研究参与者必须已接受稳定的 ART 方案治疗至少 4 周，且未改变药物或调整剂量 4)正在使用的 ART 不含 CYP3A4 强诱导剂或抑制剂，预计不会与研究药物产生重叠毒性（参见第 6.7.2 节） 性别 11. 男性研究参与者必须同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 6 个月内使用第 10.4.2 节（附录 10.4）中详述的避孕措施，并在此期间避免捐献精子。 12. 如果女性研究参与者未处于妊娠期（参见第 10.4.2 节[附录 10.4]）和哺乳期且至少满足以下条件之一，则有资格参加研究： 1) 不属于临床研究方案中定义的具有生育能力的女性（WOCBP）。 2) WOCBP 同意在治疗期间和研究治疗末次给药后至少 6 个月内遵循第 10.4.2 节（附录 10.4）中的避孕指南；

符合以下任一标准的研究参与者不得入选本研究： 医学状况 1. 在研究治疗首次给药前 24 h（尿液）或 72 h（血清）内，WOCBP 的高灵敏妊娠试验（按当地法规要求的尿液或血清妊娠试验）结果必须为阴性。如果无法确认尿检为阴性（例如，结果不明确），则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠试验结果为阳性，则必须将研究参与者从研究中排除; 2. 接受过异体组织/实体器官移植; 既往/合并治疗 3. 既往接受过 DGK 抑制剂治疗; 4. 既往接受过含有抗 PD-1、抗 PD-L1，或抗 PD-L2 药物，或靶向其他刺激或共抑制 T 细胞受体药物（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）的治疗方案，并因 3 级及以上的 irAE 或任何危及生命的毒性而终止过治疗; 5. 在治疗前 4 周或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过全身性抗肿瘤治疗，包括试验用药物。参加研究前 4 周必须停止 G-CSF 等生长因子治疗; 注：研究参与者在既往治疗（全身性治疗）期间发生的所有 AE 必须已恢复至≤1 级或基线水平。存在≤2 级神经病和/或脱发的研究参与者可入选研究, 发生≤2 级需要治疗或激素替代的内分泌相关 AE 的研究参与者可入选研究。 注：如果研究参与者接受过大手术，在开始研究治疗前，手术导致的任何毒性和/或并发症必须已完全恢复 6. 研究参与者既往因放疗发生的毒性反应必须已经恢复，不需要使用皮质类固醇，且未曾出现过放射性肺炎; 7. 研究参与者在开始治疗前 2 周内不曾输过血; 8. 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活疫苗, 活疫苗示例包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗一般为灭活病毒疫苗，因此允许接种；但鼻内接种流感疫苗（例如 FluMist®）为减毒活疫苗，不允许接种; 既往/同期临床研究经历 9. 目前正在参加，或在研究治疗首次给药前 4 周内参加过试验用药物或试验用器械的研究; 注：对于已进入试验性研究随访期的研究参与者，如果距离上个试验用药物末次给药已有 4 周时间，可参加本研究; 诊断评估 10. 诊断为免疫缺陷，或在研究药物首次给药前 7 天内正在接受长期全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗; 11. 已知患有其他恶性肿瘤，且在过去 3 年内出现疾病进展或需要积极治疗; 注：接受过潜在治愈性疗法的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、尿路上皮癌移行细胞癌或原位癌（例如，乳腺癌、原位宫颈癌）研究参与者无需排除。 12. 筛选时研究参与者脑部 MRI/CT 中存在新发的脑转移灶。对于既往接受过治疗的脑转移灶，如果与至少 4 周前的脑部 MRI/CT 相比，筛选时影像学提示有疾病进展，该研究参与者需从本研究中排除。对于既往接受过治疗的脑转移灶，如果与至少 4 周前的 CT/MRI 扫描结果相比，影像学提示疾病稳定，研究参与者的临床状态稳定，且在研究治疗首次给药前至少 10 天内不需要类固醇治疗，该研究参与者可入选研究。对于筛选时无症状，未经治疗的脑转移灶，接受治疗后影像学提示疾病稳定至少 4 周，并且在研究治疗首次给药前至少 10 天内不需要类固醇治疗，该研究参与者可以接受重新筛选（这些病例必须与申办方讨论并获得其同意）; 13. 原发性中枢神经系统恶性肿瘤或存在软脑膜疾病（即，脑脊液细胞学检查阳性或有明确的软脑膜受累的影像学或临床证据）; 14. 研究参与者患有可能影响口服吸收的胃肠道疾病，如短肠综合征或活动性肿瘤相关肠梗阻，且过去 6 个月内存在影响吸收的持续症状; 15. 在过去 2 年内患有需要全身治疗（即使用改善病情的药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫性疾病（包括炎症性肠病）。替代疗法（如甲状腺素、胰岛素、或肾上腺或垂体功能不全的生理皮质类固醇替代疗法）不属于全身治疗，允许使用。允许使用类固醇吸入剂; 16. 当前患有肺部炎症/间质性肺疾病; 17. 存在需要全身治疗的活动性感染; 18. 有卡波西肉瘤和/或多中心型 Castleman 病病史的 HIV 感染者; 19. 已知患有活动性乙肝【定义为已知阳性 HBsAg 结果】或已知存在活动性丙肝病毒【定义为检测到 HCV RNA（定性）】感染; 注：除非当地卫生监管机构强制要求，否则无需进行乙肝和丙肝检测; 20. 研究者判断曾经或目前存在可能会混淆研究结果、干扰研究参与者参与整个研究，或导致进入研究不符合研究参与者最佳利益的任何疾病证据、治疗或实验室异常检查结果; 21. 排除患有严重心血管疾病的研究参与者（例如，充血性心力衰竭、未受控制的高血压）; 22. 已知患有精神疾病或物质滥用疾病，可能干扰研究参与者配合研究要求的能力; 23. 筛选时 QT/QTc 间期显著延长（例如，反复显示 QTc 间期>470 ms）,在与申办方讨论后，使用永久性起搏器（即，起搏节律）的研究参与者或可入选研究; 24. 有尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险因素病史（例如，心力衰竭、长 QT 综合征家族史） 25. 在研究药物首次给药前 14 天内使用过强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂, 研究期间直至安全性 FU 访视期间禁止使用强效 CYP3A4 抑制剂和诱导剂（参见第 10.5 节）; 其他排除标准 26. 在研究治疗首次给药前 6 个月内接受过>30 Gy 的肺部放射治疗; 27. mini-PAD 队列和扩展队列：携带 EGFR 或 ALK 突变的 NSCLC 研究参与者不得入选研究。；

吉林省肿瘤医院

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