【CTR20232876】评价 lanifibranor 治疗无肝硬化、伴 2 期（F2）/3 期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝 炎（NASH）有效性和安全性

CTR20232876

进行中（招募中）

Lanifibranor片

化药

Lanifibranor片

2023-09-11

企业选择不公示

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

评价 lanifibranor 治疗无肝硬化、伴 2 期（F2）/3 期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝 炎（NASH）有效性和安全性

一项评价 lanifibranor 在无肝硬化、伴 2 期（F2）/3 期（F3）肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）成人受试者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照加 lanifibranor扩展治疗的 III 期研究

211100

本项 III 期研究旨在评价 lanifibranor 在 NASH 伴肝纤维化成人受试者中的作用. 主要队列两个周期的主要目的是： 双盲安慰剂对照（DBPC）期（A 部分） 评估与安慰剂相比，lanifibranor 在 NASH 缓解同时经肝组织学评估纤维化改善方面的效果。 双盲试验药扩展（ATE）治疗期（B 部分） 评估 DBPC 期后 lanifibranor 的安全性。

平行分组

Ⅲ期

随机化

双盲

/

国际多中心试验

国内: 175 ； 国际: 1200 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

2023-12-12;2021-11-20

/

否

1.能够理解研究的性质，愿意并能够遵守研究程序和限制，并能够在开展任何研究相关活动、采样和分析之前，提供带有签名并注明日期的书面知情同意书。；2.如果在研究的前 72 周内搬家或搬迁，受试者愿意继续参加研究。；3.签署知情同意书时年龄≥18 岁的男性或女性。；4.如果在筛选前进行了活检，即有可用的既往活检记录，则 NASH 伴肝纤维化的组织学诊断 需在随机分组前 7 个月内进行。；5.主要队列：经中心活检阅片：根据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）诊断 NASH： a) 脂肪变评分≥1 分 b) 活动性评分：A3 或 A4 c) 纤维化评分：F2 或 F3 该基于 SAF 的诊断转化为以下基于 CRN NAS 的诊断： CRN-脂肪变评分≥1 分、CRN-炎症（CRN-I）评分≥1 分和 CRN-气球样变（CRN-B） 评分≥1 分 NAS 评分≥5 分，或[NAS 评分≥4 分且 CRN-I≥2 分或 CRN-B≥2 分] CRN 纤维化评分：F2 或 F3 探索性队列：经中心活检阅片过程，不符合上述合格性标准但符合以下标准的受试者：根 据脂肪变-活动性-纤维化（SAF）确诊为 NASH： a) 脂肪变评分≥1 分 b) 活动性评分≥2 分，SAF-炎症评分≥1 分且 SAF-气球样变评分≥1 分 c) 纤维化评分：任何分期（F1 至 F4）。；6.MELD 评分≤12 分（除非受试者正在使用抗凝剂）。；7.对于接受下列合并用药的受试者：不允许在资格鉴定肝活组织检查前的规定时间内定性改变剂量（允许暂时停药或改变药物类别等对临床影响最小的改变），在肝活组织检查至基线访视（访视0）期间，剂量必须保持稳定： a) 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP1受体激动剂，包括组合药物）或钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT2抑制剂）类降糖药物：至少3个月 b) 维生素E（如果剂量≥400 IU/天）：至少6个月 c) 他汀类药物：至少3个月 d) 抗肥胖治疗，至少6个月；8.对于接受标准#7 未涵盖的可能会影响安全性或有效性评估的合并用药的受试者（ GLP1（或组合）受体激动剂和 SGLT2抑制剂以外的抗糖尿病治疗、抗高血压药、抗抑郁药、心血管药物、抗高脂血症药物等），在基线访视（访视 0）前至少 3 个月期间不允许对剂量进行定性变更。；9.对于超重/肥胖受试者，在过去 6 年内至少有 1 次尝试通过饮食和/或运动减轻体重失败史。；10.筛选前 6 个月内以及资格鉴定肝活检至基线之间体重稳定（两个阶段的变化均不超过 5%）。；11.从版本 3.0 起删除的标准。；12.受试者同意遵循生活方式调整的建议，将在整个研究期间进行监测。；13.有生育能力的女性在研究筛选时，经中心实验室确认血清妊娠试验结果为阴性。有生育能力的女性在整个研究期间和治疗中止后 1 个月内必须持续正确地使用高效避孕方法。高效避孕方法定义如下：与抑制排卵相关的联合激素（含雌激素和孕激素）避孕（口服、阴道内、经皮）、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕（口服、注射、可植入）、宫内节育器（IUD）、宫内激素释放系统（IUS）、双侧输卵管阻塞、伴侣输精管切除（前提是该伴侣是女性受试者的唯一性伴侣，且输精管切除的伴侣已接受手术成功的医学评估）或禁欲（当该措施符合受试者的首选和常规生活方式时预期为真正禁欲；定期禁欲，如日历法、排卵法、症状体温法、排卵后方法和体外射精是不可接受的避孕方法）。只有同性关系的女性受试者不需要采取避孕措施。；

1.记录的除 NASH 以外的慢性肝病原因，包括但不限于： a) 记录为病毒性肝炎，伴 i. 乙肝表面抗原（HBsAg）阳性 ii. 丙型肝炎病毒核糖核酸（RNA）阳性（如果已知丙型肝炎病毒[HCV]感染已治愈 或筛选时 HCV 血清学阳性，则进行检测）如果有 HCV 感染史的受试者 HCV PCR 阴性超过 3 年，则可纳入可纳入。 b) 药物性肝损害 c) 酒精性肝病：有饮酒史的受试者，AST:ALT 比值≥2，γ-谷氨酰转移酶（GGT）> 2×正常值上限（ULN），大红细胞症伴平均红细胞容积（MCV）> 95 fL，无已知病因的维生素 B12 不足 d) 自身免疫性肝炎 e) 威尔森病 f) 血色素沉着症 g) 原发性胆汁性胆管炎 h) 原发性硬化性胆管炎 i) α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 j) 慢性门静脉血栓形成或脾静脉血栓。；2.最近的既往活检中经组织学证实的肝硬化（纤维化 F4 期）或根据研究者评估的临床生化和影像学标准在筛选时怀疑肝硬化（请见第 9.1.1 节）。；3.既往或当前诊断为肝细胞癌（HCC）。；4.肝移植史或计划进行肝移植。；5.筛选时（如果没有适合的既往活检记录供中心审查）和第 72 周时，无法或不愿意接受肝活组织检查。；6.人类免疫缺陷病毒（HIV）血清学阳性。；7.ALT 或 AST > 5×ULN 7.1 如果必须在研究范围内进行筛选肝活组织检查，则 AST<0.60×ULN 7.2 如果必须在研究范围内进行筛选肝脏活检，则在筛选期间经瞬时弹性成像（或等同方法）测定的肝脏硬度值（LSM）<6 kPa。；8.具有以下任何一项合成肝功能异常： ？ 白蛋白低于正常范围下限 ？ 国际标准化比率（INR）≥1.3（除非受试者正在使用抗凝剂） ？ 总胆红素水平≥1.5 mg/dL（25.6 μmol/L）。如果直接胆红素≤0.45 mg/dL（7.7 μmol/L），则可入组有Gilbert综合征病史的受试者。；9.女性血红蛋白 < 110 g/L（11 g/dL），男性 < 120 g/L（12 g/dL）；10.白细胞计数 < LLN。如果研究者认为无临床意义，则良性种族中性粒细胞减少症受试者的计数降低是可以接受的。；11.血小板计数 < 140,000/μL。；12.碱性磷酸酶（ALP）> 2×ULN。；13.受试者目前正在接受任何获批的NASH治疗；14.当前或近期显著饮酒史（< 5 年），通常定义为男性每天超过 30 g 纯酒精，女性每天超过 20g 纯酒精（也请参见第 13.1 节）。去年没有酗酒。在约 2 小时内摄入 75 g 纯酒精（男性）或60 g 纯酒精（女性）或更多。；15.在资格鉴定肝活检前12个月内接受可能引起非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的药物治疗至少2周（例如丙戊酸、他莫昔芬、甲氨蝶呤、胺碘酮、口服糖皮质激素 > 5 mg/天泼尼松当量或雌激素[剂量大于用于避孕或激素替代的剂量]）；16.筛选时 HbA1c > 9%。；17.2 型糖尿病以外的糖尿病（例如，1 型、内分泌病和遗传综合征）。；18.当前接受胰岛素治疗。；19.在随机分组前12个月接受PPAR-γ激动剂（如噻唑烷二酮类[TZD]）治疗，或因安全性原因而停用TZD的任何病史，如体重增加或贫血；20.减肥手术：允许纳入资格鉴定肝活检前>6 个月行限制性手术者（例如，胃束带术、胃内气囊、袖状胃切除术）；不允许纳入资格鉴定肝活检前 5 年内行吸收不良手术（例如，胆胰分流术）以及限制性和吸收不良联合手术者（例如，Roux-en-Y 胃旁路术、十二指肠转位术）。允许纳入在资格鉴定肝活检前 > 6 个月行抽脂术和/或腹壁整形术者。不允许纳入行计划减肥手术者。；21.在研究前6个月内初次参加有组织的体重下降计划（例如Weight Watchers&reg;,Jenny Craig&reg;），或在研究72周内计划参加该计划或当前接受奥利司他治疗。；22.心力衰竭病史伴左心室射血分数（LVEF）降低，定义为既往 LVEF 测量值≤40%。；23.N-末端-激素原 B 型利尿钠肽（Nt-proBNP）> 900 pg/mL。；24.需要抗凝治疗的房颤。；25.不稳定的射血分数保留性心力衰竭，定义为： a) 纽约心脏病协会（NYHA）III-IV 级或， b) 过去 1 年内因心力衰竭住院或急诊就诊，或 c) 在筛选前 6 个月内需要在门诊静脉注射利尿剂，或， d) 合并使用高剂量利尿剂治疗（即呋塞米 80 mg/天或等效药物）。；26.筛选前 6 个月内发生任何其他需要住院的具有临床意义的心血管事件。；27.筛选时不受控制的高血压：收缩压 > 160 mmHg 或舒张压 > 100 mmHg（在第 9.2.3 节所述的条件下）。；28.采用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）> 480 ms。；29.根据研究者的评价，任何其他不稳定或未经治疗的具有临床意义的肝脏、肺、免疫学、内分泌、血液学、胃肠道、神经系统、肿瘤（也见排除标准#30）、精神疾病或可能使预期寿命缩短至 2 年以下的任何医学疾病的证据。；30.癌症：筛选前 5 年内有恶性肿瘤现病史或恶性肿瘤史。有书面记录表明缓解已有 5 年的癌症史是允许的。排除 HCC 病史（见排除标准#3）。在切除病灶的情况下，允许存在基底和鳞状细胞皮肤癌和任何原位癌。；31.计划在研究的前 72 周进行大手术，例如，妨碍受试者接受研究治疗超过 2 周。；32.研究者认为可能危及受试者安全或方案依从性，或需要从研究中排除的任何情况。；33.目前正在哺乳的女性。；34.已知或疑似对 lanifibranor/安慰剂或 PPAR 激动剂的任何辅料（包括苯甲酸钠，E211）过敏。；35.伴有罕见的半乳糖不耐受遗传性问题、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的受试者。；36.既往暴露于 lanifibranor。；37.在筛选前 3 个月内或筛选后 5 个半衰期内（以较长者为准）参加任何已批准或未批准的试验用药品/器械的临床试验。；38.估计肾小球滤过率（eGFR）< 45 mL/min的肾功能损害；39.筛选时甘油三酯 > 500 mg/dL（5.65 mmol/L）。；40.PPAR-α激动剂（贝特类药物）合并治疗；适当时，如果预计研究期间甘油三酯将保持 < 500 mg/dL，则最迟在基线访视前可中止 PPAR-α激动剂治疗。；41.CYP2C8 强效诱导剂或抑制剂治疗。长期给药时，应在筛选访视前 3 个月替换（见入选标准#8）。如果未长期给药，应在随机分组前至少 7 天停止给药。（见第 7.7 节和第 13.2 节）。；42.过去 3 个月内感染 SARS-CoV-2，需要住院治疗，或经验证试验证实，当前感染 SARS-CoV-2。（在筛选访视时，不需要对所有受试者进行 SARS-CoV-2 检测，但将根据当地标准惯例进行检测）。如果受试者近期有既往 SARS-CoV-2 感染，则应在随机分组前进行异常实验室检测检查，证实恢复到新冠肺炎之前的状态。；43.已知与 QTcF 延长 > 480 ms 相关的合并治疗（见第 13.4 节）。；44.自身免疫相关： 任何自身免疫性肝病易感患者，包括： a）肝脏活检体征提示自身免疫性肝病（自身免疫性肝炎、免疫性胆管炎或重叠综合征） b）一级亲属有自身免疫性肝病家族史 c）自身免疫性甲状腺疾病 1. 已知诊断为自身免疫性甲状腺疾病 2. 使用甲状腺激素替代治疗，除非记录到原发性甲状腺功能不全的原因（例如由于甲状腺切除术、放射治疗等） 3. 与甲状腺功能检查（TSH、T4或游离T3）异常相关的自身免疫性抗体阳性 i. 抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO）或 ii. 抗TSH受体抗体（TRAb） d）有以下病史或筛选时以下检查结果呈阳性： 1. 抗核抗体（ANA）（1:320或更高稀释度） 2. 抗线粒体抗体（AMA） 3. 抗平滑肌抗体（ASMA）（1:320或更高稀释度） 4. 抗肝肾微粒体1型抗体（LKM1） 5. 抗肝细胞质1型抗体（LC1）；

吉林大学第一医院;重庆医科大学附属第二医院

130031;400010