【ChiCTR2400084552】一项评价输注anti-CD19-CAR-T细胞注射液（anti-CD19-CAR-T细胞）在复发/难治自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性的探索性临床研究

ChiCTR2400084552

尚未开始

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2024-05-20

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系统性红斑狼疮;干燥综合征;弥漫型硬皮病;炎性肌病;ANCA相关性血管炎;抗磷脂综合征

一项评价输注anti-CD19-CAR-T细胞注射液（anti-CD19-CAR-T细胞）在复发/难治自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性的探索性临床研究

一项评价输注anti-CD19-CAR-T细胞注射液（anti-CD19-CAR-T细胞）在复发/难治自身免疫性疾病患者中的安全性和有效性的探索性临床研究

主要目的： 评估anti-CD19-CAR-T细胞治疗复发/难治自身免疫性疾病患者的安全性，耐受性和可行性。 次要目的： 1.评估anti-CD19-CAR-T细胞输注后体内PK特征； 2.评估anti-CD19-CAR-T细胞输注后体内B细胞恢复特征； 3.评估anti-CD19-CAR-T细胞抗自身免疫性疾病疗效； 4.评估anti-CD19-CAR-T细胞的免疫原性； 5.确定输注anti-CD19-CAR-T细胞患者的细胞因子特征。

单臂

探索性研究/预试验

无

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上海首歌生物科技有限公司

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9

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2024-05-07

2027-05-06

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1.自愿参加临床研究，本人或法定监护人完全了解、知情本研究并签署知情同意书（ICF），愿意遵循并能完成所有试验程序； 2.年龄为18-65岁； 3.ECOG评分≤2分； 4.预计生存期至少12周； 5.具备良好的静脉通路（进行单采），且无其他血细胞分离禁忌症； 6.患者在筛选时，实验室检查需符合下列要求且筛选血液学评估前7天内未接受过细胞生长因子（长效集落刺激因子（G-CSF/PEG-CSF）需要间隔2周）： 1)中性粒细胞绝对值≥1.0×10^9/L； 2)血红蛋白≥60 g/L（在14天内无红细胞输注的情况下）； 3)血小板≥50×10^9/L； 4)绝对淋巴细胞(ALC) ≥ 0.5×10^9/L； 5)血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）； 6)天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN； 7)肌酐<1.5×ULN且内生肌酐清除率≥60 mL/分钟。 7.心脏射血分数≥45%，超声心动图（ECHO）确定无心包积液（少量或生理性的除外），心电图检查结果无临床意义； 8.非吸氧条件下基线氧饱和度>92%； 9.育龄期女性必须有血清或尿液妊娠试验阴性报告（接受过手术绝育的女性或绝经后至少2年的女性不被视为有生育能力的女性）。 特异性入选标准： 复发难治性系统性红斑狼疮 1. 符合2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(EULAR/ACR) SLE的分类标准； 2. 处于疾病中重度活动期，SELENA-SLEDAI评分>6； 3. 至少有一个英岛狼疮评定组指数（BILAG-2004）A类(严重表现)或两个B类 (中度表现)器官评分，或两者兼有； 4. 复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。 复发难治性干燥综合征 1. 符合原发性干燥综合征的2002年AECG标准或2016年ACR/ EULAR分类标准； 2. 复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。 复发难治性/进展性弥漫型硬皮病 1. 符合2013年ACR的硬皮病的分类标准，符合弥漫型表现； 2. 合并间质性肺炎：通过胸部HRCT提示磨玻璃样渗出的间质性改变且肺功能检测中FVC或DLCO<70%的预测值； 3. 复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等； 4. 进展性的定义： a.皮肤进展的定义：mRSS增加>10%； b.肺部疾病进展的定义：FVC降低10%，或FVC降低5%伴DLCO降低15% (OMERACT进展)。 复发难治性/进展性炎性肌病 1. 符合2017年EULAR/ACR的炎症性肌病的分类标准（包括DM、PM、ASS和NM）； 2. 有肌肉累及者，MMT-8评分低于142且以下五项核心测量中至少有两项异常发现（PhGA、PtGA或肌外疾病活动度评分≥2分；HAQ总分≥0.25；肌肉酶水平是正常范围上限的1.5倍）； 3. 肌炎抗体阳性； 4. 复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等； 5. 进展性的定义：短时间内出现快速进展性间质性肺炎。 复发难治性ANCA相关性血管炎 1. 符合2022ACR/EULAR关于ANCA血管炎的诊断标准，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎； 2. ANCA相关抗体阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性）； 3. 伯明翰血管炎活动度评分(BVAS）≥15分（总分63分），提示血管炎病情活动； 4. BVAS评估中必须至少有一个主要项目，至少3个次要项目，或至少两个肾项目血尿和蛋白尿； 5. 复发难治性的定义：常规治疗无效或者疾病缓解后再次出现病情活动。常规治疗的定义：使用糖皮质激素（1mg/Kg/d以上）和环磷酰胺，及下列任何一种以上免疫调节药物大于6个月：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂包括美罗华、贝利尤单抗、泰他西普等。 复发难治性/灾难性抗磷脂综合征 1. 符合2006年悉尼修订的原发性抗磷脂综合征的诊断标准； 2. 中高滴度的磷脂抗体阳性（LA、B2GP1或acL的IgG/IgM，12周内检测大于两次阳性）； 3. 复发难治性定义：使用华法林抗凝或替代维生素K拮抗剂的标准治疗(即维持治疗要求的INR）或使用标准治疗剂量低分子肝素(LMWH)，以及使用过激素和环磷酰胺治疗再次血栓形成； 4. 灾难性抗磷脂综合征需要满足以下四个标准： 1）累及三个或三个以上的器官、系统和/或组织； 2）1周内出现症状； 3）组织学证实至少一个器官或组织的小血管阻塞； 4）aPL阳性。；

1.有活动性中枢神经系统疾病，如癫痫、脑血管缺血/出血、痴呆、小脑疾病，或任何有中枢神经系统受累的自身免疫性疾病； 2.存在或怀疑存在真菌、细菌、病毒或其他感染，且未得到控制或需要静脉注射抗菌素进行治疗；允许存在简单的尿路感染和无并发症的细菌性咽喉炎等； 3.患有乙型肝炎（乙肝病毒表面抗原且乙肝DNA>1000拷贝/ml）或丙型肝炎（丙肝抗体检测阳性）；梅毒感染（抗体阳性）；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染； 4.既往用药： 1)CD19靶向治疗； 2)入组前4周内注射活疫苗； 3)入组前4周内使用的免疫抑制性抗体（如抗CD20、抗肿瘤坏死因子、抗白细胞介素6或抗白细胞介素6受体）； 4)单采前5个半衰期内使用免疫刺激或免疫增强剂治疗（如他克莫司、环孢素、干扰素-α、干扰素-β、IL-2）； 5)入组前2周内曾使用过全身性细胞毒性药物，包括每日或每周的低剂量维持性化疗，（环磷酰胺、伊磷酰胺、苯达莫司汀、氯氨蝶呤或美法仑、长春新碱等）； 6)单采前14天内的长效生长因子（如聚乙二醇非格司亭）或单采前5天内的短效生长因子或用于细胞动员的药物（如粒细胞集落刺激因子/非格司亭、普乐沙福)； 7)入组前4天内必须避免使用药理学剂量的皮质类固醇治疗（>10毫克/天的泼尼松或同等剂量的其他皮质类固醇）和其他免疫抑制性药物。 5.入组前12个月内有心肌梗塞、心脏血管成形术或支架植入术、不稳定心绞痛或其他临床意义的心脏疾病史； 6.伴有骨髓衰竭的遗传综合征病史，如范可尼贫血、科斯特曼综合征、斯瓦赫曼-钻石综合征等； 7.入组前6个月内有症状性深静脉血栓或肺栓塞需要全身抗凝史。受试者需要服用预防性抗凝药物； 8.既往或现在同时患有其它恶性肿瘤（皮肤基底细胞癌、乳腺/宫颈原位癌和其它在过去五年内没有治疗也得到有效控制的恶性肿瘤除外）； 9.筛选前30天内使用其他研究性医药产品。 10.怀孕或哺乳期的育龄妇女（因为化疗对胎儿或婴儿有潜在的危险影响）； 11.从签署知情同意书开始至完成末次研究药物给药后6个月内，不愿意实行节育的男女受试者； 12.任何可能干扰评估研究安全性或疗效的医疗活动； 13.根据研究者的判断，受试者不太可能完成所有方案要求的研究访视或程序，包括随访或遵守参与研究的要求； 14.既往使用过任何CAR-T细胞产品或其他基因修饰的T细胞疗法者。 特异性排除标准： 复发难治性系统性红斑狼疮 1. 合并神经精神狼疮； 2. 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)/微血栓性血管病(TMA)。 复发难治性干燥综合征 1. 合并肝硬化； 2. 合并再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)或其他骨髓增生性疾病(MPD)； 3. 药物引起的血小板减少； 4. 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)/微血栓性血管病(TMA)。 复发难治性/进展性弥漫型硬皮病 1. 纽约心功能IV级； 2. 存在中度至重度肺动脉高压(超声心动图平均肺动脉压>40 mmHg)； 3. FVC <45%预测值； 4. DLCO <40%预测值； 5. HRCT上的显著异常不是由SSc引起的； 6. 持续原因不明的血尿(高倍镜下5个红细胞)或肌酐清除率<40ml/min； 7. 既往有自体干细胞移植的患者； 8. 存在肾危象迹象； 9. 活跃性胃窦血管扩张。 复发难治性/进展性炎性肌病 1. 药物诱导的肌炎； 2. 包涵体肌炎； 3. 肿瘤相关肌炎（确诊肿瘤后2年内发生的肌炎）。 复发难治性ANCA相关性血管炎 1. 估计肾小球滤过率(eGFR)<15 mL/min/1.73 m2； 2. 如果患者有肺泡出血，需要进行有创肺通气，预计持续时间超过筛查时间； 3. 筛查期需要透析或血浆交换； 4. 接受过肾移植。 复发难治性/灾难性抗磷脂综合征 1. 产科APS； 2. 其他CTD合并的APS； 3. APS神经系统累及。；

温州医科大学附属第一医院

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