【ChiCTR2400081195】一项在接受完全切除术后经含铂辅助化疗的IIB期、IIIA期或选择性IIIB期PD-L1阳性非小细胞肺癌受试者中比较TIRAGOLUMAB 联合阿替利珠单抗与安慰剂联合阿替利珠单抗的III期、随机、双盲研究

ChiCTR2400081195

尚未开始

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2024-02-26

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非小细胞肺癌

一项在接受完全切除术后经含铂辅助化疗的IIB期、IIIA期或选择性IIIB期PD-L1阳性非小细胞肺癌受试者中比较TIRAGOLUMAB 联合阿替利珠单抗与安慰剂联合阿替利珠单抗的III期、随机、双盲研究

一项在接受完全切除术后经含铂辅助化疗的IIB期、IIIA期或选择性IIIB期PD-L1阳性非小细胞肺癌受试者中比较TIRAGOLUMAB 联合阿替利珠单抗与安慰剂联合阿替利珠单抗的III期、随机、双盲研究

本研究的目的是在接受过手术切除和辅助化疗的PD-L1阳性（经试验性VENTANA PD-L1 (SP263) CDx检测试剂测得肿瘤细胞[TC] ≥1%）的IIB期、IIIA期和选择性IIIB期（T3N2）非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中评价tiragolumab + 阿替利珠单抗与安慰剂 + 阿替利珠单抗相比的有效性和安全性。

随机平行对照

Ⅲ期

本研究采用中央随机法，使用交互式话音或网络应答系统（IxRS）进行随机。同时，采用置换区组随机化方法，进行分层随机，以确保在分层因素水平下各治疗组分配均衡。 在获得初始书面知情同意、完成所有筛选程序和评估并确定受试者入选资格后，研究中心将通过IxRS获得受试者识别号和治疗分配情况。 合格受试者将以1:1的比例随机入组接受tiragolumab + 阿替利珠单抗或安慰剂 + 阿替利珠单抗治疗。 按肿瘤组织学（鳞状 vs. 非鳞状）、疾病分期和PD-L1状态对合格受试者分层。

双盲

罗氏（中国）投资有限公司、F. Hoffmann-La Roche Ltd

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575

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2024-02-01

2033-12-31

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1.只有符合下列所有标准的潜在受试者才有资格入选本研究：； 2.1.签署知情同意书； 3.2.签署知情同意书时年龄≥18岁； 4.3.美国东部肿瘤协作组体能状态评分为0或1分； 5.4.组织学或细胞学确诊的IIB期、IIIA期和选择性IIIB期（T3N2）组织学为非鳞状或鳞状NSCLC（根据UICC/AJCC分期系统，第8版；Detterbeck at al. 2017）­-混合型NSCLC组织学类型的受试者必须根据肿瘤的主要组织学组分归类为非鳞状或鳞状 ­-同时包含NSCLC和小细胞肺癌的混合组织学肿瘤受试者无资格参加本研究 ­-组织学类型为大细胞神经内分泌癌、肉瘤样癌或NSCLC-NOS的受试者无资格参加本研究； 6.5.受试者必须已完全切除NSCLC（无残留肿瘤且所有手术切缘均为浸润性癌阴性）-可接受的切除术类型包括以下任何一种：肺叶切除术、袖式肺叶切除术、双肺叶切除术或全肺切除术。­-仅接受过肺段切除术或楔形切除术的受试者无资格参加本研究。； 7.6.尽管首选完全纵隔淋巴结清扫术（MLND），但至少应进行纵隔淋巴结系统采样。系统采样定义为在指定站点切除至少一个代表性淋巴结。MLND需要切除同一站的所有淋巴结。至少需要对2个N2淋巴结进行采样或行MLND。以下情况例外：­ -如果术前进行纵隔镜检查或EBUS，可使用诊断性纵隔淋巴结采样术来满足至少2个N2淋巴结。 ­-如果手术报告或外科医生单独提交的附录中有探查所需淋巴结站的明确记录，则在这些站中未发现淋巴结的情况下，认为受试者有资格参加本研究。； 8.7.受试者必须接受过1-4个周期（最好4个周期）的基于组织学的含铂双药辅助化疗：顺铂（首选）或卡铂联合培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨、多西他赛、长春瑞滨、依托泊苷或紫杉醇。可接受的辅助化疗方案参见NCCN/ESMO指南； 9.8.受试者必须已从手术和辅助化疗中充分恢复（无>2级未痊愈毒性） -不可逆毒性得到控制且预计研究药物治疗后不会加重的患者可入选研究（例如，听力丧失）； 10.­9.患者必须在手术日期后12周内开始辅助化疗； 11.10.患者必须在末次化疗给药（最后一个周期的第1天）后70天（10周）内接受随机分组； 12.11.经试验性VENTANA PD-L1 (SP263) CDx检测试剂测得肿瘤PD-L1表达≥1% TC，通过代表性肿瘤组织标本的中心实验室检测结果加以记录 -­在入组研究前，必须提交一份具有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的现有切除肿瘤标本石蜡块（首选）或至少15-20张新鲜制备的未染色连续切片，并附上相应的病理报告。如果需要中心实验室检测EGFR突变和/或ALK易位，则必须另外提供5张未染色切片。基于总体肿瘤和存活肿瘤含量（即保留的细胞环境和组织结构），肿瘤组织应具有良好的质量。 ­-中国大陆受试者，将根据中国人类遗传资源管理批件收集切片。； 13.12.具有满足下述实验室检查结果定义的适当血液学和终末器官功能，在随机分组前14天内收集： ­-在未使用粒细胞集落刺激因子的情况下，ANC ≥1.5 × 109/L（≥1500/μL），例外情况：良性种族中性粒细胞减少症（BEN）受试者：ANC ≥1.3 × 109/L（≥1300/μL）有资格参加本研究 BEN（亦称为全身性中性粒细胞减少症）是轻度或中度中性粒细胞减少症的遗传性原因，未导致感染或其他临床表现的风险增加（Atallah-Yunes et al. 2019）。 BEN被称为种族性中性粒细胞减少症，因为非洲裔和其他特定种族人群中的患病率增加 ­ -淋巴细胞计数≥0.5×109/L（≥500/μL） ­-不进行输血情况下，血小板计数≥100×109/L（≥100,000/μL） ­-血红蛋白≥90 g/L（≥9 g/dL） 受试者可以通过输血达到该项标准。 ­-AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限（ULN） ­-总胆红素≤1.5×ULN，以下情况除外： 已知患有Gilbert病的受试者：总胆红素≤3×ULN ­ -肌酐清除率≥30 mL/min（根据机构标准或使用Cockcroft-Gault公式计算） ­-白蛋白≥25 g/L（≥2.5 g/dL） ­-未接受抗凝治疗的受试者：INR和aPTT ≤1.5×ULN； 14.13.接受抗凝治疗的受试者：使用稳定的抗凝治疗方案； 15.14.筛选时HIV检测呈阴性，但以下情况除外：筛选时HIV检测呈阳性的受试者有资格参加本研究，前提是正接受稳定的抗逆转录病毒治疗，CD4计数≥200/μL，并且病毒载量不可检出。； 16.15.符合以下乙型肝炎病毒（HBV）标准之一的受试者 ­ -筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测呈阴性，伴有以下任一种情况： 乙型肝炎表面抗体（HBsAb）阳性 HBsAb阴性和总乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阴性 ­ -总HBcAb检测阳性和HBsAb检测阴性的受试者：筛选时HBV DNA <500 IU/mL 应根据机构指南对可检测到HBV DNA的受试者进行管理。 ­ -筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阴性，或筛选时HCV抗体检测呈阳性，随后HCV RNA检测呈阴性 必须对HCV抗体检测呈阳性的受试者进行HCV RNA检测。； 17.16.有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或采取避孕方法，定义如下： 女性受试者在治疗期间、tiragolumab/安慰剂末次给药后90天内和阿替利珠单抗末次给药后5个月内必须保持禁欲或使用年失败率<1%的避孕方法。 如果女性受试者处于初潮后、未绝经状态（连续≥12个月闭经，且除绝经之外无其他原因）且未因手术（即，摘除卵巢、输卵管和/或子宫）或研究者确定的其他原因（例如米勒管发育不全）导致永久绝育，则认为有生育能力。根据该定义，认为输卵管结扎的女性具有生育能力。可根据当地指南或法规调整具有生育能力的定义。 年失败率<1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育、可抑制排卵的激素类避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 应根据临床试验持续时间以及受试者的首选和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温法或排卵后避孕法）和体外射精均不是适当的避孕方法。如果当地指南或法规明确规定，则在当地知情同意书中说明当地认可的适当避孕方法和关于禁欲可靠性的信息。； 18.17.男性受试者：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕套，并同意避免捐精，定义如下： 如果其女性伴侣有生育能力或已怀孕，男性受试者必须在治疗期间以及tiragolumab/安慰剂末次给药后90天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。男性受试者必须在上述时段避免捐精。 应根据临床试验持续时间以及个体的首选和日常生活方式评价性禁欲的可靠性。定期禁欲（例如日历日、排卵期、基础体温法或排卵后避孕法）和体外射精均不是预防药物暴露的适当方法。如果当地指南或法规明确规定，则在当地知情同意书中说明关于禁欲可靠性的信息。；；

1.符合下列任何标准的潜在受试者将从研究中排除：； 2.1.过去5年内有任何NSCLC既往史； 3.2.之前仅接受了NSCLC的手术治疗； 4.3.NSCLC手术切除后，或辅助化疗期间或之后有任何残留疾病或疾病复发证据； 5.4.已知EGFR基因或ALK融合致癌基因存在突变的NSCLC受试者： ­ -EGFR或ALK状态不详的非鳞状NSCLC受试者需要在预筛选或筛选时进行检测。 ­ -EGFR或ALK状态不详的鳞状NSCLC受试者有资格参加本研究，无需在预筛选或筛选时进行检测。 ­ -EGFR和/或ALK状态可在当地或中心实验室进行评估。 若在当地实验室评估，则必须使用经验证的卫生监管部门批准的方法，或经《临床实验室改进修正案》（CLIA）或同等法规认证的实验室中进行的经验证的适当NGS检测，对组织进行EGFR和/或ALK状态检测。EGFR试验必须检测外显子18-21的突变。 如果提交样本进行EGFR和/或ALK中心实验室检测，则必须另外提供5张切片。； 6.5.既往接受过针对NSCLC的全身治疗（例如，化疗或免疫治疗），但不包括入选标准中概述的含铂辅助化疗； 7.6.既往接受过针对NSCLC的放疗（包括PORT），手术切除前局部症状导向的放疗除外； 8.7.目前存在或既往存在自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于：重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、肉芽肿伴多血管炎、干燥综合征、格林巴利综合征或多发性硬化，但以下情况除外： ­-有自身免疫相关甲状腺功能减退症病史且接受甲状腺激素替代治疗的受试者有资格参加本研究。 ­ -经胰岛素治疗后控制良好的1型糖尿病受试者有资格参加本研究。 ­ -仅有皮肤病学表现的湿疹、银屑病、慢性单纯苔癣或白癜风受试者（例如，排除银屑病关节炎受试者）如果符合以下所有条件，则有资格参加本研究： 皮疹必须覆盖<10%的体表面积。 基线时疾病控制良好，仅需要外用低效皮质类固醇。 在过去12个月内，未出现需要补骨脂素 + 紫外线A照射、甲氨喋呤、维甲酸、生物制剂、口服钙调磷酸酶抑制剂、或高效或口服皮质类固醇治疗的基础病症急性加重； 9.8.筛选时Epstein-Barr病毒（EBV）病毒衣壳抗原IgM检测呈阳性 ­ -EBV聚合酶链反应（PCR）检测应根据临床指征进行，以筛查急性感染或疑似慢性活动性感染。EBV PCR检测呈阳性的受试者从本研究中排除。； 10.9.特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或筛选时胸部CT扫描显示活动性肺炎证据 ­ -照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的受试者允许参加本研究。； 11.10.活动性结核病； 12.11.研究治疗开始前3个月内患有严重的心血管疾病（例如，纽约心脏病学会Ⅱ级或Ⅱ级以上的心脏疾病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定性心律失常或不稳定型心绞痛； 13.12.研究治疗开始前4周内接受过大手术，或预期在研究治疗期间需要接受大手术； 14.13.研究治疗开始前5年内有恶性肿瘤史，但本研究中所考察的癌症和转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤（例如，5年OS率>90%）除外，如经充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌； 15.14.研究治疗开始前4周内发生重度感染，包括但不限于需住院治疗的感染并发症、菌血症或重度感染性肺炎，或可能影响受试者安全性的任何活动性感染； 16.15.研究治疗开始前2周内接受过治疗性口服或IV抗生素治疗 ­ -接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病[COPD]加重）的受试者有资格参加本研究。； 17.16.既往接受过异基因造血干细胞或实体器官移植； 18.17.有任何导致禁用试验用药物、影响结果解读、使受试者处于治疗并发症高风险的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果； 19.18.研究治疗开始前4周内接种过减毒活疫苗，或研究治疗期间、tiragolumab/安慰剂末次给药后90天内和阿替利珠单抗末次给药后5个月内预期需要接种此类疫苗； 20.19.研究治疗开始前28天内接受过试验性治疗； 21.20.既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗TIGIT、抗PD-L1和抗PD-1治疗性抗体； 22.21.研究治疗开始前4周内或5个药物消除半衰期内（以较长者为准）接受过全身性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和IL-2）； 23.22.研究治疗开始前2周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子-α [TNF-α]药物），或预期在研究治疗期间需要使用全身性免疫抑制药物，但以下情况除外： ­ -接受过急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性脉冲剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，48小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的受试者有资格参加本研究。 ­ -接受过盐皮质激素（例如氟氢可的松）、吸入或性低剂量皮质类固醇治疗COPD或哮喘，或低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的受试者有资格参加本研究。； 24.23.对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应史； 25.24.已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或阿替利珠单抗或tiragolumab制剂所含任何成分有超敏反应； 26.25.处于妊娠期或哺乳期，或打算在研究治疗期间、tiragolumab/安慰剂末次给药后90天内或阿替利珠单抗末次给药后5个月内怀孕 ­ -在随机分组前14天内，有生育能力的女性的妊娠试验结果必须呈阴性。； 27.26.研究者认为会干扰受试者安全参与和完成研究、研究药物评价或受试者安全性或研究结果解读的任何状况。；；

广东省人民医院（广东省医学科学院）

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