【CTR20221991】头孢地尔治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的感染的III期临床研究

CTR20221991

进行中（招募中）

注射用头孢地尔

化药

注射用头孢德罗

2022-08-19

JXHL2200015

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耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）/医疗保健相关性肺炎（HCAP）、复杂性腹腔感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI）或血流感染（BSI）

头孢地尔治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的感染的III期临床研究

头孢地尔或黏菌素（注射用多黏菌素E甲磺酸钠）用于治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的感染的多中心、随机、开放临床研究

200032

主要目的： 1. 在治愈评估访视（TOC） 时评估头孢地尔或黏菌素治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的医院获得性肺炎（HAP）/呼吸机相关性肺炎（VAP）/医疗保健相关性肺炎（HCAP）、复杂性腹腔感染（cIAI）、复杂性尿路感染（cUTI）或血流感染（BSI） 的临床结局。 2. 在TOC时评估头孢地尔或黏菌素治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的HAP/VAP/HCAP、cIAI、cUTI或BSI的微生物学清除。 3. 在TOC时评估头孢地尔或黏菌素治疗cUTI受试者的综合应答。 4. 评估第14天和第28天时的全因死亡率。

平行分组

Ⅲ期

随机化

开放

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国内试验

国内: 72 ；

国内: 登记人暂未填写该信息；

2022-11-21

/

否

1.一般入选标准： 1. 住院的男性和女性患者，在签署知情同意书时≥18岁。；2.一般入选标准： 2. 已提供书面知情同意书的患者，或由其法定监护人提供知情同意书的患者（如患者无民事行为能力，应取得其监护人的书面知情同意书；如患者为限制民事行为能力者，应在其监护人代表患者同意的情况下，取得本人及其监护人的书面知情同意书。如果患者无法阅读或其监护人无法阅读，应在整个知情同意讨论过程中始终有公正的见证人在场）。；3.一般入选标准： 3. 随机前，患者必须有确认为由碳青霉烯类耐药革兰阴性病原体导致感染（HAP/VAP/HCAP、cIAI、cUTI或BSI）的诊断。 注：在本研究中，耐药定义为“不敏感”，即耐药包括对碳青霉烯类抗生素的中间折点（中介）。被判断为中介但不完全敏感的菌株将被认为具有碳青霉烯类耐药性。 在获得特异性感染的最低抑菌浓度（MIC）结果之前，快速诊断检测（例如，Xpert® Carba-R Assay、CHROMagar mSuperCARBA、RAPIDEC® CARBA NP、NG-Test® CARBA 5）碳青霉烯酶可用于识别碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染。 根据碳青霉烯（例如，美罗培南、亚胺培南）的折点，目标病原体已被确定为碳青霉烯类耐药革兰阴性病原体。对于接受过经验性治疗的患者，如果经验性治疗失败（定义：该治疗在随机之前72小时内的持续时间>48小时且症状和/或体征恶化或无明显应答），或在随机之前72小时内治疗持续时间≤24小时，这些患者也有资格入组。；4.一般入选标准： 4. 本次感染症状发作在14天内的患者。；5.一般入选标准 5. 对于既往接受过经验性抗生素治疗的患者，如其临床治疗失败则也有资格参加本研究。注：对于已接受可能有效抗生素治疗方案治疗耐碳青霉烯类革兰阴性感染的患者，如果该治疗在随机之前72小时内的治疗持续时间≤24小时或者在随机之前72小时内的治疗持续时间>48小时且基线症状和/或体征恶化或无明显应答，则这些患者有资格参加本研究。 对于经验性治疗失败的患者，可将在本研究随机之前5天内获得的适当微生物学样本用作筛选/基线样本。应在随机化后再次采集样本（给予首剂研究药物之前）。 对于接受了针对耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的潜在有效抗生素治疗方案的患者，可将在本研究随机之前5天内获得的适当微生物学样本用作筛选/基线样本。应在随机化后再次采集样本（给予首剂研究药物之前）。；6.一般入选标准： 6. 育龄女性必须同意从研究治疗开始（至少从首次给药前最后一个正常月经周期的第一天开始）至末次给药后至少30天期间使用医学上可接受的避孕方案（注：应使用两种高效避孕方式：屏障法[例如，宫内节育器或口服避孕药]+杀精剂；其他高效避孕方法可包括避孕套、避孕隔膜或宫颈帽；不得单独使用口服避孕药），并且研究治疗首日前14天内的血清妊娠检查结果必须为阴性。如果受试者已处于绝经后状态至少1年（自上次月经后已停经>12个月）或已手术绝育，则不需要进行妊娠检查。；7.7. 未接受手术绝育的男性必须同意从研究治疗开始（至少从首次给药前性伴侣最后一个正常月经周期的第一天开始）至末次给药后至少30天期间使用医学上可接受的避孕方案（注：应使用两种高效避孕方式：屏障法[例如，宫内节育器或口服避孕药]+杀精剂；其他高效避孕方法可包括避孕套、避孕隔膜或宫颈帽；不得单独使用口服避孕药）。；8.HAP/VAP/HCAP特殊入选标准 筛选时符合以下任意一条标准的患者不得入组本研究： 1. 患者需满足上述HAP或VAP或HCAP的诊断。 2. 所有患者均必须至少有以下临床特征之一： a. 新发或原有肺部症状或体征恶化，例如，咳嗽、呼吸困难、呼吸急促（例如，呼吸频率>25次/分钟）、咳痰加重或需要机械通气； b. 低氧血症（例如，基于动脉血气[ABG]分析，患者标准大气压下动脉氧分压[PaO2]低于60 mmHg，或PaO2与吸入气中的氧浓度分数[FiO2]之比进行性下降）； c. 因为氧合（ABG或PaO2/FiO2）指数变差或需要改变呼气末正压水平，需要急性改变呼吸机支持系统以改善氧合； d. 新出现呼吸道分泌物或吸出的呼吸道分泌物增加（量或特征），表明有炎症证据但无污染证据。 3. 所有患者均必须至少有以下一种体征： a. 明确发热（例如，核心体温[鼓膜、直肠、食管] ≥38℃、口腔温度≥37.5℃或腋窝温度≥37℃）； b. 体温过低（例如，核心体温[鼓膜、直肠、食管] ≤35℃、口腔温度≤35.5℃或腋窝温度≤36℃）； c. 白细胞增多症，即外周血白细胞（WBC）总数≥10,000个细胞/mm3； d. 白细胞减少症，即外周WBC总数≤4,500个细胞/mm3； e. 外周血涂片发现未成熟中性粒细胞（带）>15%。 4. 所有患者均必须在随机化之前72小时内接受过胸部影像学或肺部计算机断层扫描（CT）检查，且影像检查提示存在细菌性肺炎的新浸润或进行性浸润证据。；9.cIAI特殊入选标准： 筛选时符合以下标准的患者有资格入组本研究： 1. 受试者必须在入组前24小时内或在首次给予研究药物前24小时内，安排或已完成为了诊治cIAI而行的开腹手术、腹腔镜手术或腹腔脓肿经皮穿刺引流。 2. 对于手术前入组的受试者，在首次给予研究药物前，必须高度怀疑或确诊腹腔内感染。 3. 基线时已获得来自感染部位的腹腔内培养标本，发现革兰阴性病原体且有证据证明其对碳青霉烯类抗生素耐药，且与患者的临床状况一致。 4. 患者出现≥1个cIAI的全身症状或体征，例如发热、低血压、腹痛、恶心、呕吐、体格检查发现腹部肿块、精神状态改变等。；10.cUTI特殊入选标准： 筛选时符合以下标准的患者有资格入组本研究： 1. 临床诊断为cUTI伴肾盂肾炎或cUTI不伴肾盂肾炎，需要静脉输注治疗。 2. 患者具有≥1个复杂因素，例如尿路功能或解剖异常： a. 留置导尿管； b. 排空后残余尿≥100 mL（神经源性膀胱）； c. 尿路梗阻（肾石症、纤维化等）； d. 既往的原发性或继发性肾病所致氮质血症； e. 尿潴留，包括良性前列腺肥大引起的尿潴留。 3. 患者有≥2种以下体征或症状： a. 畏寒、寒战或发热（口腔温度>38oC。注：也可接受通过不同方式[例如，耳朵、腋窝、直肠]测量的等效温度）； b. 胁腹痛或下腹痛； c. 恶心或呕吐； d. 尿频、尿急、尿痛或排尿困难； e. 体格检查时肋脊角痛/触痛或肾区叩痛。 4. 患者有脓尿/白细胞尿的尿液检查证据，经≥1项以下结果证实： a. 试纸条测定显示白细胞酯酶阳性； b. 每微升非离心尿液中有≥10个白细胞（WBC）； c. 尿沉渣显微镜检查显示每个高倍视野下有>5个WBC。 5. 患者有≥1份尿培养物发现革兰阴性病原体阳性且有证据证明其对碳青霉烯类抗生素耐药，且与患者的临床状况一致，强烈怀疑≥1×105 CFU/mL。 6. 对于接受了预防性抗生素用药的cUTI患者，如果出现与活动性新发cUTI一致的体征和症状，则这些患者有资格参加本研究。；11.BSI特殊入选标准： 筛选时符合以下标准的患者有资格入组本研究： 1. 患者有≥1份血培养物发现革兰阴性病原体阳性且有证据证明其对碳青霉烯类抗生素耐药，且与患者的临床状况一致。 2. 患者有BSI相关体征或症状，至少有以下一种症状、体征或实验室检查： a) 畏寒或寒颤； b) 明确发热（例如，核心体温[鼓膜、直肠、食管] ≥38℃、口腔温度≥37.5℃或腋窝温度≥37℃）；或体温过低（例如，核心体温[鼓膜、直肠、食管] ≤35℃、口腔温度≤35.5℃或腋窝温度≤36℃）； c) 白细胞增多症，即外周血白细胞（WBC）总数≥10,000个细胞/mm3；或白细胞减少症，即外周WBC总数≤4,500个细胞/mm3；或外周血涂片发现未成熟中性粒细胞（带）>15%。；

1.一般排除标准： 1. 患者对头孢菌素类有过敏史（无论过敏反应的严重程度如何）；或者患者对任何其他β-内酰胺类（例如，青霉素类、单环β-内酰胺类或碳青霉烯类）有重度超敏反应史。；2.一般排除标准： 2. 需要>2种全身性抗生素治疗革兰阴性菌感染的患者。注：合并厌氧菌和/或革兰阳性菌感染的患者可能需要伴随使用适当的窄谱抗生素（例如，万古霉素、利奈唑胺、甲硝唑、克林霉素），如果这些患者需要≤2种针对革兰阴性菌感染的全身性抗生素治疗，则也有资格入组。；3.一般排除标准： 3. 患有侵袭性曲霉病、毛霉病、侵袭性念珠菌病等侵袭性真菌病。；4.一般排除标准： 4. 患有中枢神经系统感染（例如，脑膜炎、脑脓肿、分流感染）的患者。；5.一般排除标准： 5. 仅有嗜麦芽窄食单胞菌感染的患者。 注:对于包含嗜麦芽窄食单胞菌的混合感染的患者，需要进行细菌分布试验以确定嗜麦芽窄食单胞菌是否为主要病原菌。如果嗜麦芽窄食单胞菌是主要病原菌，则应排除相应患者；如果嗜麦芽窄食单胞菌不是主要病原菌，则可纳入相应患者。；6.一般排除标准： 6. 患有需要>3周抗生素治疗的感染的患者（例如，骨和关节感染、心内膜炎）。；7.一般排除标准： 7. 囊性纤维化或中重度支气管扩张患者。注：重度慢性阻塞性肺疾病患者也需排除。；8.一般排除标准： 8. 筛选时休克的患者。；9.一般排除标准： 9. 基线时以下一项或多项实验室检查异常：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）>3×正常值上限（ULN）；总胆红素水平>2×ULN；肌酐清除率（CrCL）<30 mL/min；中性粒细胞绝对计数<100/μL；血小板计数<40,000/μL。；10.一般排除标准： 10. 筛选时血清妊娠检查阳性或正处于哺乳期的女性患者。；11.一般排除标准： 11. 急性生理学和慢性健康状况评价II（APACHE II）评分>30分的患者。；12.一般排除标准： 12. 研究者认为无法存活>28天的患者。；13.一般排除标准： 13. 在随机之前72小时内使用可能有效的抗生素治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染且治疗持续时间24~48小时的患者，或者在随机之前72小时内使用可能有效的抗生素治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染且治疗持续时间≥48小时且有明显应答。；14.一般排除标准： 14. 研究者认为患者具有能够影响患者安全或研究数据质量的任何状况或情况。；15.一般排除标准： 15. 在入组研究之前30天内接受过其他试验用药物或器械治疗的患者。；16.一般排除标准： 16. 此前曾在本研究中接受过随机或接受过头孢地尔治疗的患者。；17.一般排除标准： 17. 正在接受腹膜透析的患者。；18.HAP/VAP/HCAP特殊排除标准： 筛选时符合以下任意一条标准的患者不得入组本研究： 1. 已知或疑似患有社区获得性细菌性肺炎、非典型肺炎、病毒性肺炎或化学性肺炎（包括胃内容物吸入、吸入性损伤）的患者，其中既往COVID-19导致的肺部感染恢复至少3个月后方可筛选； 2. 患有肺脓肿、脓胸、阻塞性肺炎、肉芽肿性疾病、近期肺栓塞、急性气管-支气管炎、支气管扩张、支气管阻塞、特发性间质性肺炎等干扰治疗反应评估的肺部疾病； 3. 筛选时正在接受具有抗革兰阴性菌活性的雾化抗生素伴随治疗的受试者。；19.cIAI特殊排除标准： 筛选时符合以下任意一条标准的患者不得入组本研究： 1. 患者上消化道穿孔，除非有明确证据表明腹腔内存在继发感染。 2. 患者手术后入组，但术前已接受>1剂可能有效的全身性抗菌药物治疗。；20.cUTI特殊排除标准： 筛选时符合以下任意一条标准的患者不得入组本研究： 1. 从基线尿培养物中分离出>2种尿病原体，不考虑菌落计数。 2. 患者患有经证实的真菌性cUTI。 3. 无症状性菌尿，存在>105 CFU/mL尿病原体和脓尿，但无局部或全身性症状。 4. 怀疑或证实有前列腺炎的患者。 5. 有便于尿液流出的回肠襻患者。注：有BSI及回肠襻的患者也有资格入组。 6. 在临床试验期间可能继续接受抗菌药预防性治疗的患者，例如膀胱-输尿管返流患者。 7. 近期有任何骨盆或尿路创伤的患者。 8. 患有单纯性尿路感染的患者。 9. 急性单纯性肾盂肾炎患者，也即无解剖性尿路异常。；21.BSI特殊排除标准： 筛选时符合以下任意一条标准的患者不得入组本研究： 1. 仅静脉置管部位血培养结果阳性的患者。 2. 患者的BSI被认为是属于血管内源性的，例如，心内膜炎、被感染的血管移植物、在治疗过程中无法取出的一种永久性血管内装置。；

复旦大学附属华山医院;复旦大学附属华山医院

200040;200040