【ChiCTR2400087935】德立替尼（Lucitanib）联合特瑞普利单抗(Toripalimab)治疗晚期复发或转移性实体瘤开放、Ib/II期临床试验

ChiCTR2400087935

结束

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2024-08-07

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晚期复发或转移性实体瘤

德立替尼（Lucitanib）联合特瑞普利单抗(Toripalimab)治疗晚期复发或转移性实体瘤开放、Ib/II期临床试验

德立替尼（Lucitanib）联合特瑞普利单抗(Toripalimab)治疗晚期复发或转移性实体瘤开放、Ib/II期临床试验

主要目的 Ib期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤的安全性及耐受性，确定MTD及RP2D； II期：经研究者评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤（鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等）患者的客观缓解率。（按照RECIST1.1）。 次要目的 Ib期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗PK参数；评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性晚期实体瘤患者的初步疗效，疗效指标包括（按照RECIST1.1）经研究者评估的：ORR、DCR、DoR、PFS、OS； II期：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者的客观缓解率(ORR)。(按照RECIST1.1)经研究者评估的：DCR、DoR、PFS、OS； 安全性和耐受性：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者的安全性和耐受性； PK特征：评估德立替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性实体瘤(鼻咽癌、胃癌、肝细胞癌和小细胞肺癌等)患者德立替尼的PK特征。

单臂

Ⅰ期+Ⅱ期

无

无

申办者负责临床项目经费

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180

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2021-01-01

2023-12-31

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Ib期： 1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）； 2. 年龄在18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性； 3. 经组织病理学确诊，标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的晚期复发或转移性实体瘤患者（Ib期）。 4. 育龄妇女受试者必须在开始研究用药前7天内进行妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性受试者。 5. ECOG体力状况评分（详见附录2）≤1分； 6. 具有足够的骨髓、肝肾器官功能： 7. 尿蛋白＜1+；如果尿蛋白≥ 1+，则24小时蛋白尿定量应＜1.0 g/24h； 8. 国际标准化比（INR）≤1.5；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN； 9. 体重≥40公斤； 10. 根据研究者的判断，患者预期寿命≥12 周期纳入标准： II期： 1. 能够理解并自愿签署书面知情同意书（ICF）； 2. 年龄在18-75岁(包含18岁和75岁)的男性或女性； 3. 经组织病理学确诊的晚期实体瘤(肝细胞癌可临床证据确诊)，研究队列如下：鼻咽癌免疫失败、鼻咽癌化疗失败、胃腺癌（包括食管胃交界部腺癌）、肝细胞癌（Child-Pugh ≤7分），不包括纤维板层型肝细胞癌、小细胞肺癌、其他实体瘤等 4. 根据实体瘤疗效评价标准（RECIST1.1），胃腺癌：至少存在一个胃部以外的可测量病灶；肝细胞癌、鼻咽癌、小细胞肺癌及其他实体瘤等：至少存在一个可测量病灶； 5. 育龄妇女受试者必须在开始研究用药前7天内进行妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施。对于伴侣为育龄妇女的男性受试者，应在试验期间和末次给予试验药物后6个月内必须进行充分的避孕措施（除外有曾行绝育手术的记录或是已绝经的女性受试者）。 6. ECOG体力状况评分（详见附录2）≤1分； 7. 具有足够的骨髓、肝肾器官功能 8. 尿蛋白＜1+；如果尿蛋白≥ 1+，则24小时蛋白尿定量应＜1.0 g/24h； 9. 国际标准化比（INR）≤1.5；部分活化凝血酶原时间（APTT）≤1.5×ULN； 10. 体重≥40公斤； 11. 根据研究者的判断，患者预期寿命≥12 周。 以上纳入标准为II其所有队列共有涉及具体队列还需执行以下标准： 鼻咽癌免疫失败的队列：1.既往接受过免疫检查点抗体单药治疗或免疫检查点抗体联合含铂化疗治疗失败的晚期转移或复发的鼻咽癌患者。 鼻咽癌化疗失败队列：1.既往只接受过一线含铂化疗治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）的晚期转移或复发的鼻咽癌患者。 胃癌、肝癌、其他癌种：1.标准治疗失败（治疗后疾病进展或治疗毒副作用不可耐受）或无有效治疗方法，以及不愿意接受标准治疗或不适用标准治疗的晚期复发或转移性胃癌患者、肝癌患者、其他实体瘤患者。 小细胞肺癌：1.既往只接受过一线含铂化疗失败或含铂联合免疫检查点抗体治疗失败的晚期复发或转移性小细胞肺癌患者。；

Ib期和II期： 1. 患有活动性自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史的患者，包括，但不限于：肝炎、间质性肺炎、眼葡萄膜炎、炎症性肠病、下垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退（激素替代治疗有效后可纳入）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成年后无需任何干预以及需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘患者可纳入； 2. 给予研究药物前14天内，使用皮质类固醇（＞10mg/天泼尼松疗效剂量）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者（在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和剂量＞10mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代）； 3. 已知对抗体类药物过敏，或对研究药物和/或其赋形剂过敏。 4. 受试者入组前28天内出现过咳血或咯血者（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液）；但不排除痰中带血者； 5. 受试者入组前28天内影像学显示肿瘤包绕重要血管或具有侵犯血管的风险，且研究者判定进入研究会引起出血风险； 6. 既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤ CTCAE 1级（除外脱发和神经毒性）； 7. 过去5年内患有其它恶性肿瘤（除外已经得到有效控制的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌）； 8. 存在需要临床干预的中枢神经系统（CNS）转移或恶性肿瘤相关性癫痫。但此前经过治疗且稳定≥3月（无需糖皮质激素或抗癫痫药物治疗）的CNS转移，以及无脑转移相关症状CNS转移的患除外； 9. 首次给药前4周内接受过化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、生物治疗、激素治疗或2周内接受过抗肿瘤中药治疗（以中药说明书适应症为准，详见附录5）等全身性抗肿瘤治疗；除以下几项：亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间长的为准）； 10. 给予研究药物前4周内接种过活疫苗； 11. 首次给药前4周内接受过根治性放疗（包括超过25%骨髓放疗），或2周内接受过针对骨转移病灶的局部姑息性放疗； 12. 无法控制的浆膜腔积液：例如恶性胸腔积液(需要穿刺引流进行治疗/或已行穿刺引流后复发需再次进行穿刺治疗的)； 13. 既往或近期肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关性肺炎、肺功能严重受损等。 14. 心血管系统疾病 15. 首次给药前6个月内发生过动/静脉血栓事件或栓塞事件，如缺血性脑血管病（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓、肺栓塞； 16. 首次给药前4周出现≥CTCAE 3级的出血事件的患者。目前有活动性十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎、肠梗阻等研究者判定的可能引起消化道出血或者穿孔的其它状况；或者既往有肠穿孔、肠瘘治疗未痊愈； 17. 已知HIV感染，活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者（HBsAg阳性者同时检测到HBV DNA≥104 拷贝数或者≥2000IU/ml；丙型肝炎病毒(HCV)RNA≥103 IU/ml)；慢性乙型肝炎病毒携带者HBV DNA＜2000IU/ml(＜104/ml)，必须在整个研究接受抗病毒治疗。 18. 首次给药前1周内，存在需要系统性治疗的活动性细菌、真菌或病毒感染； 19. 首次给药前1周或者药物5个半衰期（以时间长者为准）内接受过CYP2C8和/或CYP3A4强效抑制剂或CYP3A4强效诱导剂（详见附录8），或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者； 20. 具有影响口服药物吸收、分布、代谢或清除的多种因素（比如无法吞咽药物、频繁呕吐、慢性腹泻等）； 21. 存在任何经研究者判断需要治疗的具有临床意义的全身性疾病，包括但不限于甲状腺疾病（激素替代治疗甲状腺功能稳定的患者可以入组）、器官移植患者、精神障碍史，精神类药物滥用、酗酒或吸毒史； 22. 存在愈合不良的伤口、严重溃疡或骨折；或首次服用研究药物前28天内接受过大手术（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）或显著创伤性损伤； 23. 妊娠期或哺乳期女性患者；有生殖能力的男性或有怀孕可能性的女性，不接受在试验过程中直至治疗结束后6个月内使用高度有效的避孕方法（如口服避孕药、宫内避孕器、节制性欲或屏障避孕法结合杀精剂）的患者。怀孕可能性的界定：如果一名妇女自发性停经达12个月，而且具有适当的临床特征（例如合适的年龄、血管舒缩病史）或者接受过双侧卵巢切除术（伴有或不伴有子宫切除术）或者输卵管结扎术后至少6周，则认为该妇女处于绝经后状态，应该不会怀孕。如果一名妇女只是接受了卵巢切除术，那么只有在对激素水平进行随访评估之后确认了生殖能力的情况下才能认为她不再有怀孕的可能； 24. 首次给药前4周内接受其它干预性临床试验治疗；如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究），则可入选本研究；如果已处于干预性临床试验的生存随访期，也可入组本研究； 25. 研究者认为，患者存在任何不稳定或可能影响其安全性或研究依从性的任何疾病或医学状态。 以上排除标准为II期所有队列共有，涉及具体队列还需执行以下标准： 鼻咽癌免疫失败的队列：1.患者既往接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。 鼻咽癌化疗失败队列：1. 患者既往接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的治疗。（1线维持治疗除外）2.既往曾接受过其他PD-1/L1抗体治疗 胃癌、肝癌、小细胞肺癌、其他癌肿：1.既往同时接受过含有VEGFR酪氨酸激酶抑制剂联合免疫检查点抗体的治疗。；

中山大学肿瘤防治中心

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