【ChiCTR2300072757】评价新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者玻璃体腔内注射Y400的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的剂量递增多中心临床研究

ChiCTR2300072757

尚未开始

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2023-06-25

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新生血管性年龄相关性黄斑变性

评价新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者玻璃体腔内注射Y400的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的剂量递增多中心临床研究

评价新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者玻璃体腔内注射Y400的安全性、耐受性、药代动力学和有效性的剂量递增多中心临床研究

Ⅰ期： 主要目的：评估nAMD受试者经单次或多次IVT注射Y400的安全性和耐受性，确定Y400的最大耐受剂量，并为2期研究推荐给药剂量（RP2D）。 次要目的： 评估nAMD受试者IVT单次和多次注射时Y400在全身的药代动力学特征（PK）；评估nAMD受试者IVT单次和多次注射Y400的初步疗效。 探索目的：评估nAMD受试者IVT单次和多次注射Y400的免疫原性及其对Y400的PK、安全性的影响。 Ⅱ期： 主要目的：与阿柏西普比较，评价Y400经IVT注射治疗nAMD的有效性和安全性，为后期进一步临床研究提出最佳剂量与给药方案。 次要目的：评估Y400 IVT多次注射在全身的PK特征。 探索目的：评估Y400的免疫原性及其潜在影响；探索Y400血液浓度与疗效的相关性（量效关系）。

随机平行对照

Ⅰ期+Ⅱ期

扩展研究为随机、双盲、平行设计。采用分层区组随机化方法，以1:1:1的比例对患者进行随机化，使大约165例患者被随机分配至三个治疗组。按研究第1天（Day 1，随机前）评估的BCVA字母评分（≥ 64 vs. ≤ 63）和既往IVT抗VEGF治疗（是vs.否）进行分层随机。将通过IWRS进行随机分组，第一次研究治疗将在随机分组的同一天（即Day 1访视）进行。

双盲

自筹

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12;55;30

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2023-06-30

2026-06-30

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研究眼的入选标准： 1. 确诊为继发于AMD的脉络膜新生血管病变（CNV）的nAMD患者； 2. 根据FFA或ICGA确定的中心凹下CNV，或合并中心凹下存在CNV活动的中心凹旁/中心凹外CNV（CNV活动定义为存在视网膜下积液、视网膜下高反射物质、渗漏，或出血的证据）； 3. 所有类型的CNV损害（即，研究眼CNV病变类型包括典型性为主型、轻微典型性或隐匿型[包括息肉样脉络膜血管病变(PCV)]），且满足以下4个条件： （1） FFA发现受损面积（包括出血/血液、萎缩、纤维化、新生血管化）≤ 9个视盘； （2） FFA上可见总体CNV损害占总受损面积的50%或以上； （3） FFA证实存在活动性CNV（存在渗漏证据）； （4） SD-OCT证实存在CNV渗出（存在积液）； 4. 入组时ETDRS视力表评估最佳矫正视力（BCVA）为78 - 24个字母（相当于Snellen方法评估的20/32 - 20/320）； 注：仅1只眼被分配为研究眼，如果两只眼均符合入选标准，选择基线BCVA更差的一只眼，除非研究者认为另一只眼更合适； 5. 既往未曾接受过IVT抗VEGF治疗（即初治患者），或既往曾接受过IVT抗VEGF治疗，最后一次IVT注射发生在距离研究第1天（Day 1）至少3个月，且研究者判断既往IVT抗VEGF治疗有效（即经治患者）； 6. 无影响眼底检查的屈光介质混浊及瞳孔缩小； 一般入选标准： 7. 能提供签署的书面知情同意书； 8. 依研究者判断，能够遵循研究方案的治疗和随访要求； 9. 筛选时年龄≥ 50岁，性别不限； 10. 同意在本研究未完成之前不参加任何其他临床研究，包括其他研究新药或器械的临床研究； 11. 要求有生育能力的女性在筛选期的尿妊娠试验结果为阴性，并同意在整个研究期间至最后一次给药后至少3个月内使用可接受或年失败率低于1%的避孕方法，包括激素法（口服避孕药、贴剂避孕药或醋酸甲羟孕酮），或宫内节育器、可抑制排卵的植入式孕激素避孕药、双侧输卵管结扎、男性绝育。根据研究者的判断，禁欲被视为可接受的避孕方法； 有生育能力的定义为：如果女性受试者已绝经但尚未达到绝经后状态（即未达到：除绝经外无其他原因的绝经时间大于或等于连续12个月），并且未接受绝育手术（摘除双侧卵巢和/或子宫和/或双侧输卵管），则认为该类女性具备生育能力。 不可接受的避孕方法：评价受试者的避孕首选与跟日常生活方式相关的节欲的可靠性。如果禁欲是受试者平常的生活方式和优先选用的避孕方法，则可接受禁欲作为避孕方法。而定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、症状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）、男性或女性用避孕套、杀精海绵等，以及性交中断（或体外射精）都是本研究不可接受的避孕方法。；

研究眼的排除标准： 1. 由AMD以外的原因所致的CNV，如，由糖尿病性黄斑水肿(DME)、视网膜静脉阻塞(RVO)、眼部组织胞浆菌病、外伤、病理性近视、血管样条纹、脉络膜破裂，或葡萄膜炎所致； 2. 任何与AMD无关的影响视力或导致视网膜内或视网膜下积液的黄斑病变； 3. 黄斑中心凹中心位置存在永久性结构损害； 4. 在FFA检查时，可见：视网膜下出血超过总病变面积的50%，和/或累及中心凹；纤维化或萎缩超过总病变面积的50%，和/或累及中心凹； 5. 存在任何合并的眼部疾病（例如，中心性浆液性脉络膜视网膜病变、累及黄斑的视网膜色素上皮撕裂、弱视、无晶状体、视网膜脱离、白内障、糖尿病性视网膜病变或黄斑病变、视网膜前膜牵拉），研究者认为可能会影响视力改善或研究期间需要医疗干预； 6. 验光（不散瞳）后按等效球镜度（SER）证实屈光不正超过8个屈光度；对于既往接受过屈光手术或白内障手术的患者，术前屈光不正证实超过8个近视屈光度。无可评估屈光度值时，眼轴> 26.5 mm者应排除； 7. 存在未经控制的青光眼（例如，视野进行性缺失，或定义为经规范抗青光眼治疗后，眼内压（IOP）仍然≥ 25 mmHg）； 8. 研究第1天（Day 1）给药前存在玻璃体出血（程度为微量或以上，参见方案附录1）； 9. 研究第1天（Day 1）前3个月内针对CNV或玻璃体黄斑界面异常进行过任何既往或合并用药/治疗，包括但不限于IVT植入或注射治疗（例如，类固醇、组织纤溶酶原激活剂、奥克纤溶酶、C3F8填充、空气填充。IVT抗VEGF治疗的规定见入选标准第5条）、眼周药物干预、氩激光光凝、维替泊芬光动力疗法、二级管激光、经瞳孔温热疗法，或手术干预； 10. 研究第1天（Day 1）前3个月内接受过任何白内障手术，或使用类固醇对白内障手术并发症进行过治疗，或接受YAG（钇铝石榴石）激光后囊膜切开术； 11. 既往接受过任何其他眼内手术（例如，睫状体扁平部玻璃体切除术、青光眼手术、角膜移植，或放疗）； 12. 筛选访视前6个月内接受过针对其他视网膜疾病的眼周药物干预或IVT治疗； 对侧眼排除标准： 13. 在筛选期及研究第1天（Day 1），对侧眼（非研究眼）BCVA < 24个字母； 14. 在筛选期及研究第1天（Day 1），不存在非研究眼（即，单眼）； 双眼排除标准： 15. 任一眼既往接受过Y400 IVT注射； 16. 任一眼具有特发性或自主免疫相关性葡萄膜炎病史； 17. 在研究第1天（Day 1）给药前，存在活动性眼部炎症或疑有活动性眼部或眼周感染； 一般排除标准： 18. 已知对荧光素钠、吲哚菁绿，或任何研究过程中需要使用的麻醉剂或抗菌素滴眼液、散瞳剂过敏者； 19. 对Y400成份过敏或使用禁忌者； 20. 对阿柏西普和雷珠单抗成份过敏或使用禁忌者； 21. 研究第1天（Day 1）前12个月内有恶性疾病病史。以下情况除外：非黑色素瘤皮肤癌、女性经手术切除的原位宫颈癌、Gleason评分≤ 6和/或前列腺特异抗原稳定超过12个月的前列腺癌。有恶性疾病病史且筛选访视前随访超过5年或以上而无复发迹象的患者可能符合条件； 22. 研究第1天（Day 1）前6个月内经历了以下任何心脑血管事件的患者：中风（脑血管意外）、心肌梗塞、不稳定性心绞痛、室性心律失常、纽约心脏病协会II级以上心力衰竭等； 23. 其他疾病史、代谢失常、体检异常，或临床实验室检查异常，合理怀疑存在Y400使用禁忌或依研究者判断可能响研究结果解读或致受试者于发生研究治疗并发症的高风险情况，例如：肝、肾功能异常者（ALT、AST不得高于实验室正常值上限2.5倍；肌酐、尿素氮不得高于实验室正常值上限2倍）；未控制的糖尿病（糖基化血红蛋白≥ 7.5%）； 24. 控制不理想的高血压者（定义为接受最佳治疗方案后，在筛选期和研究第1天静息时测量收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg。如果首次测量超过上述血压值，随后在同一天或筛选期另一天再次静息下测量。同一天连续2次或筛选期前后2次静息时测量收缩压≥ 160 mmHg和/或舒张压≥ 100mmHg）。通过抗高血压治疗，受试者的高血压如果能得到有效控制，则要求受试者在研究第1天（Day 1）前至少30天内应为持续采用同种抗高血压药物治疗； 25. 筛选访视前6个月或5个半衰期内接受过其他单克隆抗体治疗（包括全身抗VEGF疗法）者； 26. 筛选前3个月内参加过或研究期间仍处在其他药物（包括疫苗，但维生素及矿物质除外）或器械临床研究者； 27. 筛选访视前1个月内，有研究者判断后认为不适合参与本研究的外科干预史； 28. 在基线前4周内接受过活疫苗或减毒疫苗接种者，或在研究期间打算接受活疫苗或减毒疫苗接种者； 29. 研究第1天（Day 1），对疑有或活动性全身性感染进行全身用治疗（与医学监查员讨论后如允许，则仍在使用的预防性抗生素治疗除外）； 30. 要求持续使用本研究禁止使用的合并药物/治疗； 31. 血小板<100×109/L，部分凝血活酶时间和凝血酶原时间超出正常范围上限3秒者（以临床试验机构实验室正常值为标准）；筛选访视前有活动性弥漫性血管内凝血或明显出血倾向；或筛选前14天内，除阿司匹林等非甾体抗炎药以外使用过抗凝或抗血小板聚集类药物者； 32. 怀孕或哺乳女性，或研究期间想要怀孕的女性。具有生育能力的女性在研究药物启动治疗前21天内的尿妊娠试验必须为阴性，如尿妊娠试验为阳性，须再进行血妊娠试验确认，仍为阳性者不可入选； 33. 血清梅毒螺旋体特异性抗体阳性、艾滋病（HIV）抗体阳性，或丙肝（HCV）抗体阳性且HCV-RNA阳性，或乙型肝炎表面抗原（HBsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA拷贝数≥ 1×103拷贝数/mL或≥ 200 IU/mL者； 34. 经研究者问询，存在酒精和药物滥用情况。；

天津医科大学眼科医院

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