【CTR20182174】在淀粉样变性受试者中评估新治疗方案的疗效和安全性

CTR20182174

进行中（招募完成）

达雷妥尤单抗注射液

治疗用生物制品

达雷妥尤单抗注射液

2018-12-05

企业选择不公示

系统性轻链型淀粉样变性

在淀粉样变性受试者中评估新治疗方案的疗效和安全性

新诊断系统性轻链型淀粉样变性受试者中评估Daratumumab联合环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（CyBorD）相比CyBorD的疗效、安全性

100020

1.评估Daratumumab+CyBorD相比CyBorD治疗新诊断的AL淀粉样变性受试者的疗效。 2.评估两组治疗后主要器官衰竭的临床可观测终点、无进展生存期、器官缓解率、总生存期、至缓解时间和缓解持续时间；治疗后的疲劳、精神功能和健康相关生活质量 3.评估Daratumumab联合用药的安全性和耐受性、Daratumumab的药代动力学、Daratumumab和rHuPh20的免疫原性 4.探索淀粉样变性受试者的微小残留病灶情况

平行分组

Ⅲ期

随机化

开放

/

国际多中心试验

国内: 16 ； 国际: 360 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

2019-04-20;2017-10-19

/

否

1.年龄≥18岁（或为研究进行地认可的法定年龄）。；2.根据免疫组化检查结果及对刚果红染色组织标本（骨髓以外的器官）在偏振光显微镜下呈现出绿色双折射物质或电子显微镜下观察到疾病特征在组织病理学上诊断为淀粉样变性对于可能遇到其他类型淀粉样变性的特定人群，做如下考虑：对于仅累及心脏的70岁或以上男性受试者和非洲裔受试者（黑人受试者），建议通过质谱分型鉴定组织活检中的AL型淀粉样蛋白，以排除其他类型的淀粉样变性，如年龄相关性淀粉样变性或遗传性淀粉样变性（ATTR突变）。；3.有淀粉样蛋白轻链型淀粉样变性的可测量病灶，即符合下述至少一项定义：经蛋白电泳（由中心实验室开展的常规血清蛋白电泳和免疫固定）检测，血清单克隆蛋白≥ 0.5 g/dL，血清游离轻链≥50 mg/L且κ∶λ比值异常或受累和非受累游离轻链间的差异（dFLC）≥ 50 mg/L。注：根据尿本周蛋白尿检查确定可测量病灶不足以作为入选研究的依据。；4.根据共识指南，AL淀粉样变性累及一个或多个器官。；5.美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0、1或2。；6.筛选期间，治疗前临床实验室检查值符合下述标准：a.中性粒细胞绝对计数≥ 1.0×109/L；b.血红蛋白含量≥8.0 g/dL（≥5 mmol/L）；随机化7天前允许接受红细胞输血；c.血小板计数≥50×109/L；筛选期间可以接受血小板输注，无限制条件 ； d.丙氨酸氨基转移酶（ALT）含量≤2.5倍ULN；e.天门冬氨酸氨基转移酶（AST）含量≤2.5倍ULN； f.总胆红素含量≤1.5×ULN，Gilbert’s综合征患者除外，其直接胆红素≤2×ULN即可估算的肾小球滤过率（eGFR）≥20 mL/min/1.73 m2。请注意，使用CKD-EPI方程计算eGFR。；7.有怀孕能力的女性受试者必须杜绝异性性行为（如果这是受试者优先选择和日常的生活方式），或同时使用2种可靠的避孕方法。包括高效避孕方法（输卵管结扎、宫内节育器、激素[避孕药、注射液、激素贴片、阴道环或植入物]或伴侣输精管结扎术）和另一种附加的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套，阴道隔膜或宫颈帽）。必须在给药4周前开始避孕，并在停用环磷酰胺后继续避孕1年，或停用Daratumumab后继续避孕3个月（以时间较长者为准）。即使存在不育史（除非因子宫切除术或双侧卵巢切除术），仍需使用有效的避孕方法。；8.在研究期间和停用环磷酰胺后的1年内或接受Daratumumab末次给药后的3个月内（以时间较长者为准），女性受试者须同意不以辅助生殖为目的捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。；9.与有怀孕能力的妇女有性生活并且没有进行输精管切除术的男性患者必须同意在研究期间，停用环磷酰胺后的4个月内或停用Daratumumab后的3个月内（以时间较长者为准）使用隔离阻断的避孕方法；例如，使用杀精泡沫/凝胶/膜/霜/栓剂的避孕套或伴侣使用具有杀精子泡沫/凝胶/膜/霜/栓剂的闭塞帽（子宫帽或宫颈/穹窿帽）。在研究期间、停用环磷酰胺后的4个月内或停用Daratumumab后的3个月内（以时间较长者为准），所有男性受试者也不得捐献精子。；10.有怀孕能力的女性必须在随机化前14天内血清或尿妊娠试验阴性。；11.每个受试者（或其法定代理人）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和程序，而且愿意参与研究。受试者必须愿意并能够依从该研究方案所规定的禁忌和限制，这些禁忌和限制在ICF中均有提及。；

1.随机化之前接受过AL淀粉样变性或多发性骨髓瘤的既往治疗，包括靶向CD38的药物，但暴露量不超过160 mg的地塞米松（或等效皮质类固醇）除外。；2.既往或目前诊断为有症状的多发性骨髓瘤，包括存在溶骨性病变、浆细胞瘤、骨髓中浆细胞≥60％、或高钙血症。；3.如下所述的明显的心血管疾病证据：a.NT-ProBNP＞8500 ng/L；b.纽约心脏病学会（NYHA）分级为IIIB或IV级心衰；c.研究者认为心衰是基于缺血性心脏病（例如，既往曾出现记录到心肌酶升高和心电图变化的心肌梗死）或未矫正的心瓣膜疾病，而非主要由AL淀粉样变性心肌病所致；d. 在第一次给药前6个月内因不稳定型心绞痛或心肌梗死而接受住院治疗的患者，或者接受经皮心脏介入治疗且在6个月内接受了最近一次支架置入或在6个月内接受了冠状动脉旁路搭桥的患者；e.对于患有充血性心脏衰竭的受试者，在随机分组前4周内因心血管相关疾病住院治疗。；4.f.具有持续性室性心动过速或自止性室颤病史或具有房室（AV）结或窦房（SA）结功能障碍病史，应使用起搏器/ICD但未植入的受试者（植入起搏器/ICD的受试者可入组研究）g.筛选期的十二导联心电图结果显示按Fridericia公式校正后的基线QT间期（QTcF）＞500 msec。植入起搏器的受试者可入组研究，无需考虑计QTc间期计算结果。h. 仰卧位收缩压＜90 mm Hg或有症状的直立性低血压，后者定义为在没有血容量不足的情况下即使进行了医疗处置（例如米多君，氟氢可的松），站立时收缩压降低＞20 mmHg。；5.排除在研究方案治疗的前6个治疗周期内计划进行干细胞移植的受试者。允许在研究方案治疗的前6个治疗周期内进行干细胞采集。；6.在随机化前3年内有除AL淀粉样变性外的恶性肿瘤病史（皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或研究者和申办方医学监查员一致认为已治愈且3年内复发风险极低的其他非侵袭性疾病除外）。；7.慢性阻塞性肺疾病（COPD）且第一秒用力呼吸容量（FEV1）＜预计正常值的50％。注意，怀疑患有COPD的受试者必须进行FEV1检查，若FEV1＜50%（预计正常值）则必须排除。；8.过去2年内患有中度或重度持续性哮喘，或目前患有不可控哮喘（任何分类）。（注意，目前患有可控间歇性哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者可参与研究）。；9.人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性。；10.出现以下任一情况：a. 乙型肝炎血清反应阳性（定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]测试阳性）。对于感染已消退的受试者（即，HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗原抗体[抗HBc]阳性和/或乙型肝炎表面抗原[抗HBs]抗体阳性的受试者）筛选时必须使用实时聚合酶链反应（PCR）检测乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。PCR阳性受试者将被剔除。以下情况除外：血清学检测结果提示既往接种过HBV疫苗(抗HBs阳性作为唯一的血清学标志物)和已知既往有疫苗接种史的受试者不需要接受PCR检测HBV DNA。b. 已知丙型肝炎病毒血清反应阳性（除了出现持续病毒学应答[SVR]的情况，持续病毒学应答定义是完成抗逆转录病毒治疗后至少12周是无病毒血症）。；11.2级感觉或1级疼痛周围神经病变。；12.已知对硼替佐米、硼或甘露醇过敏。；13.存在可能干扰研究程序或结果，或者经研究者判定会对参加本研究带来一定风险的合并医疗状况或疾病（例如活动性全身感染）。；14.任何形式的非AL淀粉样变性，包括野生型或突变型（ATTR）淀粉样变性。；15.已知对单克隆抗体或人类蛋白或其辅料过敏、或不耐受的受试者（参见研究者手册）, 或已知对哺乳动物衍生品过敏的受试者。；16.已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖或心理障碍等）的受试者，或研究者认为受试者的某些情况使得参与研究不符合受试者的最大利益（例如，会对他们的健康造成危害）或可能会妨碍、限制或混淆研究方案规定评估的受试者。；17.已怀孕或处于哺乳期的女性受试者，或计划在参加本研究期间或在停用环磷酰胺后1年内或停用Daratumumab后3个月内（以时间较长者为准）怀孕的女性受试者。；18.在第1治疗周期第1天之前的4周内接受过试验药物（包括试验疫苗）或使用过侵入性试验性医疗器械的受试者。；19.在第1治疗周期第1天之前的2周内曾经做过大外科手术，或尚未从手术中完全恢复，或者在受试者预期参与本研究期间或末次研究药物给药后2周内，受试者有手术计划。注：计划进行局麻手术的受试者可参加本研究。；20.正在服用CYP3A4强效诱导剂的受试者必须在研究治疗首次给药前至少5个半衰期停用该药。；

北京大学人民医院

100044