【ChiCTR2300070028】阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷一线诱导后阿得贝利单抗联合氟唑帕利维持治疗广泛期小细胞肺癌的前瞻性、单臂、II期临床研究

ChiCTR2300070028

尚未开始

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2023-03-31

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小细胞肺癌

阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷一线诱导后阿得贝利单抗联合氟唑帕利维持治疗广泛期小细胞肺癌的前瞻性、单臂、II期临床研究

阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷一线诱导后阿得贝利单抗联合氟唑帕利维持治疗广泛期小细胞肺癌的前瞻性、单臂、II期临床研究

主要终点：评价ES-SCLC患者接受阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷一线诱导后阿得贝利单抗联合氟唑帕利维持治疗6个月PFS率。 次要终点： 疗效： 1．评价ES-SCLC患者接受阿得贝利单抗联合卡铂和依托泊苷一线诱导后阿得贝利 单抗联合氟唑帕利维持治疗的总生存期（OS）。 2．通过实体肿瘤疗效评价标准(RECIST v1.1)，评估可测量疾病患者的客观缓解率(ORR)，包括完全缓解率(CR)和部分缓解率(PR)(已证实和未证实)；缓解持续时间 （DoR）。 3．根据生活质量评分（EOETC QLQ-C30）评估的受试者疾病相关症状相比于基线水平的变化及缓解状况。 安全性：包括治疗相关的不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）；研究药物相关的AE和SAE2 的发生率，依据NCI-CTCAE 5.0标准判断； 探索性目的：检测相关的生物标志物与疗效的相关性，探索免疫耐药机制。

单臂

Ⅱ期

单臂研究

None

物资来源：江苏恒瑞医药股份有限公司，经费无

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35

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2023-04-01

2026-09-01

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1. 所有受试者在开始研究前均应签署知情同意书（Infom consent form，ICF）； 2. 年龄 18-75 岁，男女不限 ； 3. 经过组织学或病理学证实的广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)诊断（按照美国退伍军人肺癌协 会，VALG分期）； 4. ECOG体力状态评分为0-1； 5. 受试者既往未接受过针对ES-SCLC的系统性治疗； 6. 受试者体重≥30kg； 7. 既往曾针对局限期 SCLC 接受放化疗的患者，必须接受过根治性治疗，并从化疗、放疗、或放化疗结束至诊断为广泛期 SCLC 之间至少有 6 个月的无治疗间歇期； 8. 预期寿命≥3 个月； 9. 有无症状中枢神经系统转移病史的患者符合以下条件才可入组: 仅允许幕上和小脑转移(即不允许转移到中脑、脑桥、髓质或脊髓) ；中枢神经系统疾病不需要持续使用糖皮质激素治疗；7天内无立体定向辐射治疗；在完成CNS定向治疗和X线筛查研究之间没有颅内进展的证据；新发现无症状CNS转移的患者必须接受放疗和/或手术治疗CNS转移；在治疗之后，这些患者可能会符合资格而不需要；在治疗之后，如果满足所有其他标准，这些患者在随机化之前可能不需要额外的脑部扫描； 10. 存在根据 RECIST v1.1 判断的可测量靶病灶：既往照射病灶在放疗后出现明确进展，并且该既往照射病灶不是唯一病灶的情况下，才可以认为该病灶为可测量病灶； 11. 主要器官功能正常，即符合以下标准（14 天内未经过对症处理的）： 血常规检查： 血红蛋白（Hb）≥90g/L； 血小板（PLT）≥100×109/L； 中性粒细胞计数(ANC) ≥1.5×109/L ; 白细胞计数（WBC）≥3.0×109/L；淋巴细胞≥0.5×109/L；生化检查：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN； 有肝脏转移者，ALT、AST≤5 ULN； 有肝转移或骨转移者：ALP ≤5 ULN； 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（Gilbert 综合症受试者≤ 3×ULN）；白蛋白（albumin, ALB）≥3 g/dL； 肾功能：血清肌酐≤1.5 x ULN 或 肌酐清除率 (creatinine clearance rate, CrCl) ≥ 50mL/minute (使用Cockcroft/Gault 公式) ； 凝血功能： 活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间 （PT）≤1.5×ULN； 其他：脂肪酶≤1.5 x ULN。若脂肪酶>1.5 x ULN 无临床或影像学证实胰腺炎的情况可以入组;多普勒超声评估： 左室射血分数 (LVEF)≥50% 踪药丸消费和向研究者报告不良事件)，就符合资格； 12. 在研究期间，患者必须提交治疗前的肿瘤组织样本。任何可用的肿瘤组织样本都可以提交。组织样本可在入组后提交； 13. 决策能力受损的参与者，只要他们的神经或心理状况不妨碍他们安全参与研究(例如，跟踪药丸消费和向研究者报告不良事件），就符合资格； 14. 非手术绝育的有生育能力的育龄期女性受试者患者在首次用药研究入组前的 72h 内血清或尿 HCG 检查必须为阴性，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 90 天内采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器，避孕药或避孕套），而且必须为非哺乳期； 15. 对于男性，应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后90 天内采用高效的方法避孕； 16. 女性参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后180天内不进行母乳喂养； 17.参与者必须同意在研究期间或最后一剂研究治疗后90天内不献血。；

1. 从非小细胞肺癌(NSCLC)转化为SCLC或具有混合组织学类型的SCLC患者不合格； 2. 参与者必须无特发性肺纤维化、肺炎(包括药物诱发的)、组织性肺炎(如闭塞性细支气管炎、 隐源性组织性肺炎等)史，或在胸部CT扫描中有活动性肺炎的证据。允许有辐射部分(纤维化) 的放射性肺炎病史； 3. 入组前14天内不得出现严重脓毒症或感染性休克等严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或严重肺炎等并发症住院； 4. 既往接受过任何 T 细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂、PD-1 抑制剂、PD-L1/2 抑制剂、CD137 激动剂或其他靶向 T 细胞的药物； 5. 既往使用过PARP抑制剂类药物； 6. 通过计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)在筛查和之前的放射学评估中确定的活动性或新的未经治疗 CNS 转移灶； 7. 脊髓压迫未通过手术和/或放疗进行明确治疗，或之前诊断和治疗的脊髓压迫，且没有证据表明在随机分组前疾病已在临床上稳定1周； 8. 软脑膜转移瘤； 9. 不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流(每月一次或更频繁)的患者允许留置导管(如胸膜导管)； 10. 不受控制或有症状的高钙血症(离子钙>1.5 mmol/L;血清钙calcium＞12mg /dL或校正血清钙>ULN)； 11. 在入组之前接受denosumab治疗的患者必须愿意并且可以在研究中停止使用它，并用双磷酸盐代替； 12. 有临床症状/未经治疗的中枢神经系统转移（如脑、脊髓）、软脑膜转移的受试者；在筛选期影像发现受试者出现活动性或新的未经治疗 CNS 转移灶,则不纳入。(除非无症状，或接受过治疗后且稳定，在脑转移治疗结束后至少 2 周未发现新发脑转移或脑转移扩大的影像学证据允许入选；未经治疗的中枢神经系统转移，如果没有症状且病灶大小＜1cm 允许入选) ； 13. 在首剂研究药物前 4 周内接受了针对胸部和全脑的放疗（骨病灶的姑息性放疗在首剂研究药物前完成允许入组）； 14. 手术和/或放疗未能根治或缓解的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证显示在首次用药前疾病稳定≥1 周 ；首次给药前 2 年内发生过需要全身性治疗（例如使用缓解疾病药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身性免疫疾病或有自身免疫病病史且预期复发。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇等）不视为全身性治疗； 15. 诊断为免疫缺陷或研究首次给药前 14 天内正在接受全身性糖皮质激素治疗或任何其他形式的免疫抑制疗法；允许使用生理剂量的糖皮质激素（≤10 mg/天的强的松或等效药物）； 16. 首次给药前4周内接种过或计划接种预防疫苗或减毒活疫苗； 17. 签署ICF前4周内曾接受其它任何试验药物治疗或参加过另一项干预性临床研究； 18. 5年内受试者既往或同时患有其它恶性肿瘤需要积极治疗(已充分治疗的如预计 5 年生存期>90%基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、宫颈原位癌、根治术后的局部前列腺癌、局限性膀胱癌、根治术后的导管原位癌、原位乳腺癌除外)； 19. 在研究期间怀孕、哺乳期或打算怀孕的妇女； 20. 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏性反应或其他超敏反应史； 21. 已知对研究药物或辅料过敏，对任何单克隆抗体和PARP抑制剂有严重过敏反应史;对卡铂或依托泊苷过敏史； 22. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、Sj?gren s综合征、Guillain-Barré综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎；有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且服用稳定剂量甲状腺替代激素的患者可能适合本研究，有控制的I型糖尿病患者在一个稳定剂量的胰岛素方案适合本研究； 22. 湿疹、银屑病、慢性单纯性地衣或白癜风患者(如银屑病关节炎患者除外)，只要满足以下条件，即可接受治疗:皮疹必须覆盖不到体表面积的10%。疾病在基线时得到很好的控制，只需要低效力的局部类固醇，在过去12个月内无潜在疾病急性加重(不需要补骨脂素加紫外线A辐射[PUVA]，甲氨蝶呤，类维生素A，生物制剂，口服钙调磷酸酶抑制剂，高效能，或口服类固醇) ； 23. HIV 检测阳性或已知的获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome, AIDS）； 24. 有活动性肺结核感染病史的受试者，无论是否治疗； 25. 肝硬化、活动性肝炎*； *活动性肝炎——乙肝参考：HBsAg阳性，超过正常值上限（1000拷贝数/ml 或 500 IU/ml）；既往有乙型肝炎病毒(HBV)感染或已治愈 HBV 感染的患者(定义为乙肝核心抗体[HBcAb]存在和 HbsAg 不存在,并在筛选期检测 HBV DNA 值正常者可纳入）;*丙肝参考：HCV 抗体阳性，且 HCV 病毒滴度检测值超过正常值上限/HCV RNA 或 HCV Ab 检测提示急慢性感染； 26. 活动性或未能控制的严重感染(≥CTC AE 2 级感染)，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，首次给药前发生原因不明发热>38.5℃； 27. 在随机分组前28天内或预计治疗期间需要进行重大外科手术的患者； 28. 已知异体器官移植史或异体造血干细胞移植史； 29. 任何他疾病,如代谢障碍,或体检发现或实验室检查发现患者的某些疾病或自身条件是本研究的禁忌、可能影像研究结果解释或可能导致治疗并发症的患者； 30. 既往接受过针对ES-SCLC的治疗； 31. 治疗前28天内或是治疗期间有意愿参与其他临床研究的患者； 32. 在入组前4周使用或入组期间计划使用减毒活疫苗患者。患者必须保证在入组前28天内及给与最后一剂阿得贝利单抗/氟唑帕利药物后90天内，不接种减毒活疫苗； 33. 既往使用过CD137激动剂或是使用过免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂治疗的患者； 34. 重大心血管疾病，如纽约心脏协会心脏病(II级或以上)、随机分组前3个月内心肌梗死、 不稳定心律失常或不稳定心绞痛； 35. 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病如：患有≥2 级心肌缺血或心肌梗塞、不可控制的心律失常（包括男 QTc ≥450ms(男），QTc ≥470ms(女））及≥2 级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级），不稳定型心绞痛，24 周内发生过心肌梗死，有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预）。已知的冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭或左室射血分数< 50%的患者，必须采用治疗医生认为最优的稳定的医疗方案，如果合适，应咨询心脏病专家； 36. 入组前2周内使用全身免疫抑制药物(包括但不限于强的松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗肿瘤坏死因子]药物)治疗： 接受过急性、低剂量、全身免疫抑制药物(如一次性使用地塞米松治疗恶心)的患者，经医生评估认为可纳入本研究。允许对慢性阻塞性肺疾病使用吸入性糖皮质激素，对体位性低血压患者使用盐皮质激素(如氟氢化可的松)，对肾上腺皮质功能不全使用低剂量补充糖皮质激素； 37. 已知骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)史； 38. 具有精神类药物滥用史且无法戒除、有精神障碍、酗酒、吸毒或已知对研究药物或辅料过敏，已知对任何一种单抗发生严重过敏反应 ； 39. 经研究者判断，有严重危害受试者安全或有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素如，不依从方案、其他的严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，有严重的实验室检查异常或代谢功能障碍，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集或影响结果的解释。；

中国人民解放军总医院第三医学中心

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